專利名稱：用于在有硫脲存在時(shí)異構(gòu)化番茄紅素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于將番茄紅素從Z-異構(gòu)體實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)化為E-異構(gòu)體的方法，其中，該異構(gòu)化在有催化量硫脲存在時(shí)進(jìn)行。
背景技術(shù)：
番茄紅素是ー種類胡蘿卜素物質(zhì)， 自然存在于西紅柿和許多其它植物和微生物來(lái)源中，是幾何異構(gòu)體的混合物。其為式C4tlH56的非環(huán)狀分子，具有11個(gè)共軛雙鍵和2個(gè)隔離雙鍵(參考 Carotenoids, G. Britton, S. Liaaen-Jensen 和 H. Pfander, Birkhauser Verlag,巴塞爾，數(shù)卷，1995至2004)。從理論上而言，番茄紅素可以有很多可能的異構(gòu)體。其中有些的確是自然存在的，但是很難通過(guò)簡(jiǎn)單的光譜方法把它們彼此區(qū)分開(kāi)來(lái)。例如(5-Z)和全-E異構(gòu)體具有相同的紫外可見(jiàn)光譜，且僅當(dāng)通過(guò)反相高效液相色譜法(RP-HPLC)溶解時(shí)才能識(shí)別。八個(gè)單-Z異構(gòu)體可通過(guò)受控制的立體定向合成得到，而六個(gè)單-Z異構(gòu)體通過(guò)混合物的異構(gòu)體化得到。四個(gè)雙-Z異構(gòu)體和ー個(gè)四-Z異構(gòu)體也被報(bào)道過(guò)(參考Hengartner等人，Helv. Chim. Acta, 75，1848，1992)。天然來(lái)源的番茄紅素已在食物中用作色素成分，它也被建議作為有用的抗氧化劑。在文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于番茄紅素異構(gòu)體的相對(duì)生物活性的具體報(bào)告。西紅柿是人體營(yíng)養(yǎng)中主要的番茄紅素來(lái)源，取決于來(lái)源和季節(jié)等等，已知西紅柿含有71%至90%的全-E番茄紅素(全反式)和9%至21%的Z-異構(gòu)體(順式)，主要為5-Z異構(gòu)體(參見(jiàn)Zumbrum等人,Helv. Chim. Acta, 68,1540,1985)。令人驚訝的是，在人體中全-E番茄紅素占僅僅12%至21 %，而在良性或惡性前列腺組織中Z-異構(gòu)體占79%至88% (參見(jiàn) Clinton 等人，cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. , 5,823,1996) 這意味著人體將大量的全-E異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成有可能影響惡性生長(zhǎng)的Z-異構(gòu)體。已經(jīng)知道的是，在β -胡蘿卜素和類維生素中，全-E異構(gòu)體肯定比Z-異構(gòu)體更有活性。因此，認(rèn)為在人使用時(shí)最好使用全-E番茄紅素而避免Z-番茄紅素?！睹绹?guó)藥典/國(guó)家處方集》(USF-NF)關(guān)于番茄紅素的專論是全-E番茄紅素和含有高達(dá)23%的5-Ζ番茄紅素的混合物，前者是天然番茄紅素的主要異構(gòu)體。和天然來(lái)源相比，合成番茄紅素就異構(gòu)體而言可更好地進(jìn)行控制。即便如此，已知(5-Ζ)-異構(gòu)體在特定條件下占主導(dǎo)地位。抑制Z-異構(gòu)體形成的全-E番爺紅素的立體定向合成會(huì)非常昂貴。在番茄紅素的大規(guī)模生產(chǎn)采用番茄紅素合成路線時(shí)，使得能夠?qū)-異構(gòu)體異構(gòu)化為全-E異構(gòu)體的方法是有吸引力的。類胡蘿卜素化合物的異構(gòu)化是已知的。大多數(shù)研究關(guān)于光致異構(gòu)化的機(jī)構(gòu)和機(jī)理，而有些研究關(guān)于酶誘導(dǎo)異構(gòu)化。(參見(jiàn)Dugave和Demange, Chem. Rev. , 103, 2481, 2003)。穆勒等人(Pure&Appl. Chem. 69，2039，1997)審閱了這個(gè)主題，并報(bào)道指出，在溶液中類胡蘿卜素的(E/Z)異構(gòu)化可通過(guò)熱、光、活性表面和催化量的酸或碘來(lái)促迸。目前認(rèn)為，在類胡蘿卜素合成中的維蒂希(Wittig)和霍納(Horner)縮合步驟產(chǎn)生同分異構(gòu)體混合物，并且在非極性溶劑中以熱方式實(shí)現(xiàn)異構(gòu)化。然而，該出版物的重點(diǎn)是通過(guò)全-E番茄紅素的異構(gòu)化制備純Z-異構(gòu)體。美國(guó)專利7126036披露了番茄紅素的熱異構(gòu)化方法。該方法基本上包括先將全-E異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體的混合物溶解在非極性溶劑ニ氯甲烷中然后加入甲醇；共沸蒸餾ニ氯甲烷以獲得甲醇懸浮液，然后通過(guò)在甲醇中或在自身壓カ下回流而對(duì)該甲醇懸浮液進(jìn)行熱異構(gòu)化，升溫到約95°C。富集的全-E異構(gòu)體的產(chǎn)量或異構(gòu)化的程度并沒(méi)有因?yàn)樽陨韷亥岣?。雖然其發(fā)明人聲稱這個(gè)過(guò)程對(duì)任何比例的兩種異構(gòu)體的混合物都能起到富集全-E異構(gòu)體的作用，但是所有的例子都表明起始混合物含有53%的全-E異構(gòu)體，據(jù)報(bào)道，該起始混合物中Z-異構(gòu)體含量占18%。在該方法結(jié)束時(shí)，發(fā)明人實(shí)現(xiàn)約76%至87%的全-E異構(gòu)體富集程度。Z-異構(gòu)體在富集后的混合物中的含量沒(méi)有透露。所以，Z-異構(gòu)體到全E-異構(gòu)體的異構(gòu)化程度不得而知。示例7在沒(méi)有熱異構(gòu)化的情況下在結(jié)晶后的樣品中也取得了達(dá)到75%全-E異構(gòu)體的富集，這表明溶解度和結(jié)晶步驟在該方法中也作出很大程度的貢獻(xiàn)。我們嘗試了重復(fù)美國(guó)專利第7126036號(hào)中描寫(xiě)的熱異構(gòu)化過(guò)程。我們使用的樣品中含有約56%的全-E異構(gòu)體和約43%的Z-異構(gòu)體(主要是5-Z-異構(gòu)體)，另外的樣品含有約20%至22%全-E異構(gòu)體和約62%至72%的Z-異構(gòu)體。通常從制造エ藝獲得的Divis產(chǎn)品具有后ー種組成。以下表I中總結(jié)了從這些實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果。表I
權(quán)利要求
1.一種將混合物中的Z-番茄紅素異構(gòu)化的方法，該混合物含有少于50%的全-E番茄紅素(全反式)和多于50%的Z-番茄紅素，該方法在有硫脲作為催化劑存在時(shí)、在合適的極性溶劑媒介中以低于100°C在未加壓情況下執(zhí)行。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，番茄紅素混合物是純化的或部分純化的固體、或者溶液、或者在有機(jī)溶劑中的懸浮液，該混合物通過(guò)合成方法產(chǎn)生。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所使用的硫脲作為固體、在溶劑媒介中的溶液或懸浮液加入。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所使用的極性溶劑是C1至C4醇或者含所述C1至C4醇之一的混合物。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所回收的富集了的番茄紅素含有超過(guò)80%的全-E異構(gòu)體(高效液相色譜中的面積百分比)和少于20%的Z-異構(gòu)體(高效液相色譜中的面積百分比)。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)同分異構(gòu)體混合物中的Z-番茄紅素異構(gòu)化，從而生成富集了全-E番茄紅素的混合物。
文檔編號(hào)C07C5/22GK102627520SQ201210022238
公開(kāi)日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月1日
發(fā)明者拉梅什·巴布·柯達(dá)里, 甘杜·拉奧·帕達(dá)坎德拉, 穆拉利·克里希納·普拉薩德·迪維, 納格斯瓦拉·拉奧·伯萊尼 申請(qǐng)人:迪維斯實(shí)驗(yàn)室有限公司