專利名稱：一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸西他列汀是一種新型降糖藥二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑，可提高人體自身降低過高血糖水平的能力。磷酸西他列汀(
I )英文名Sitagliptin phosphate monohydrate,化學(xué)名:7-[(3R)_3-氨基—I—氧
代-4- (2，4，5-三氟苯基)丁基]_5，6，7，8-四氫-3-三氟甲基-I, 2，4-三唑并[4，3_a]吡嗪磷酸鹽，分子式為C16H15F6N5O H3PO4, 2006年10月17日默克公司宣布美國食品藥品管理局已批準磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphata)。該藥成為美國市場迄今為止僅有的用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4 (DDP-4)抑制劑類藥物。文獻報道的西他列汀的合成，都是關(guān)鍵中間體2，4，5-三氟苯乙酸(II)原料，經(jīng)過較長的路線合成，因此如何能夠簡單高效的合成2，4，5-三氟苯乙酸就十分關(guān)鍵。文獻中報道的三氟苯乙酸的合成路線大概有如下幾種，但是針對于工業(yè)化生產(chǎn)都有不盡如人意之處。路線I :
該路線以2，4，5-三氟溴苯為起始原料，與乙二酸二乙酯在強堿性條件下反應(yīng)，然水解得到產(chǎn)物，該路線對反應(yīng)條件要求較高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。路線 2
該路線同樣以2，4，5-三氟溴苯為起始原料，先生成格式試劑，然后和烯丙基溴發(fā)生取代，最后在催化劑作用下氧化得到三氟苯乙酸。該路線使用格式反應(yīng)對無水要求較高，且使用的催化劑和氧化劑價格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
3
路線3
該路線使用三氟苯為原料，先進行乙酰化，然后Willgerodt-kindler反應(yīng)生產(chǎn)硫代三氟苯乙酸酰胺，然后水解得到三氟苯乙酸。該路線中的WillgeiOdt-kindler反應(yīng)收率較低，且反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的惡臭硫化物，對環(huán)境污染較大，后處理提純較為困難，不易實現(xiàn)工業(yè)化。路線4
F
此路線
I1 F
以間三氟苯為起始原料，利用氯甲基化反應(yīng)得到三氟氯芐，然后使用了劇毒的氰化鈉得到三氟苯乙腈，再經(jīng)過水解得到三氟苯乙酸。該路線在進行氯甲基化時使用了大量的濃硫酸， 且使用劇毒的氰化物，對環(huán)境造成極大的壓力。路線5
該路線同樣以三氟苯為起始原料，同樣先進行氯甲基化反應(yīng)，然后進行格式反應(yīng)， 向格式試劑中通二氧化碳最終得到三氟苯乙酸。該路線較之上一條路線，成功的避免了使用劇毒的氰化鈉，但是格式反應(yīng)有著難引發(fā)，不易控制等缺點，極不利于工業(yè)化。綜合以上，現(xiàn)有的生產(chǎn)三氟苯乙酸的技術(shù)均存在著某些不足，尤其缺乏對環(huán)境的考慮，因此設(shè)計一條原料簡單易得、操作簡單、成本低、收率高，且對環(huán)境壓力小的路線十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，本發(fā)明的方法不使用劇毒氰化物，且避免使用大量濃硫酸，具有污染低、路線短、減少設(shè)備投資、成本低、收率高等優(yōu)點。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是
一種2，4, 5-三氟苯乙酸的制備方法，
其制備路線如下
制備方法包括下述步驟
(1)將1，2，4-三氟苯在溶劑中溶解，然后與氯乙腈在路易斯酸催化下進行傅氏烷基化反應(yīng)，得到2，4, 5- 二氟苯乙臆；
(2)2,4,5-三氟苯乙腈與酸進行水解反應(yīng)，冷卻結(jié)晶得到2，4，5-三氟苯乙酸。其中，步驟(I)中1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料摩爾比為1:1-2.5 ;路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅、氯化鐵、四氯化錫；路易斯酸用量為1，2，4-三氟苯摩爾數(shù)的 3%-30% ;反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，I，2- 二氯乙烷；溶劑用量為1，2，4-三氟苯(質(zhì)量)/溶劑(體積)=1:3-10 ;反應(yīng)溫度為40-85°C，反應(yīng)時間為2-4小時。
步驟(2)中所用酸為濃鹽酸、濃硫酸、濃磷酸和冰醋酸中的一種或幾種；反應(yīng)溫度為60-150°C;反應(yīng)時間為1-6小時；2，4，5-三氟苯乙腈與酸的投料量之比為2，4，5-三氟苯乙腈(質(zhì)量)/酸(體積)=1 :1-1:10。最佳的方案為步驟(I)中1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料比例為1:1.2-1.5 ;路易斯酸為三氯化鋁和氯化鋅；路易斯酸用量為1，2，4-三氟苯摩爾數(shù)的為5%-10% ;所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷；溶劑用量為1，2，4-三氟苯(質(zhì)量)/溶劑(體積)=1:4-6。步驟(2)中反應(yīng)溫度為100-140°C;反應(yīng)時間為3_4小時；2，4，5_三氟苯乙腈與酸的投料量之比為2，4, 5- 二氟苯乙腈(質(zhì)量)/酸(體積)=1:2-3。反應(yīng)中濃鹽酸、濃硫酸、濃磷酸和冰醋酸為工業(yè)用濃鹽酸、濃硫酸、濃磷酸和冰醋酸，質(zhì)量濃度分別為37%、98%、85%和99%。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于
1.成功的避免了劇毒氰化物的使用，且避免了氯甲基化過程中大量濃硫酸的使用，污染低,大大降低了對環(huán)境的壓力。2.與現(xiàn)有技術(shù)相比，縮短了反應(yīng)路線，大大減少了設(shè)備投資，降低成本，且收率高， 易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式以下實施例中1-5為2，4，5-三氟苯乙腈的制備，6_10為2，4，5_三氟苯乙酸的制備。實施例I
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制備
在IL反應(yīng)瓶中加入132gl，2，4-三氟苯，加396ml 二氯甲烷溶解，然后加入8. 05g氯化鐵，75g氯乙腈,加熱至40°C,回流4小時,停止反應(yīng)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸懼，回收溶劑，然后蒸餾得2，4，5-三氟苯乙腈124g，收率72. 5%。實施例2
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制備
IL反應(yīng)瓶中加入132g I, 2，4-三氟苯，加1320ml三氯甲烷溶解，然后加入13. 2g三氯化招，187. 5g氯乙腈,加熱至60°C,回流3小時,停止反應(yīng)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，先回收溶劑，然后蒸餾得2，4，5-三氟苯乙腈130g，收率76. 0%。實施例3
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制備
IL反應(yīng)瓶中加入132g I, 2，4-三氟苯，加528ml四氯化碳溶解，然后加入20. 4g三氟化硼，112. 5g氯乙腈，加熱至80°C，回流2小時，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾， 先回收溶劑，然后蒸餾得2，4，5-三氟苯乙腈132g，收率77. 2%。實施例4
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制備
IL反應(yīng)瓶中加入132g 1，2，4-三氟苯，加792ml 1，2-二氯乙烷溶解，然后加入7. 77g 四氯化錫，80g氯乙腈，加熱至85°C，回流2小時，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾，先回收溶劑，然后蒸餾得2，4，5-三氟苯乙腈135g，收率78. 9%。
實施例5
2,4, 5- 二氟苯乙臆的制備
IL反應(yīng)瓶中加入132g 1，2，4-三氟苯，加792ml 1，2-二氯乙烷溶解，然后加入18g氯化鋅，150g氯乙腈,加熱至85°C,回流2小時,停止反應(yīng)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸懼， 先回收溶劑，然后蒸餾得2，4，5-三氟苯乙腈133g，收率77. 8%。實施例6
2.4,5-三氟苯乙酸的制備
(I)在IL反應(yīng)瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入IOOml濃硫酸，加熱至100°C，并在此溫度下反應(yīng)3小時，反應(yīng)液倒入5L冰水中，大量白色固體析出，過濾得2，4，5-三氟苯乙酸 106，收率 95. 5%ο實施例7
2.4,5-三氟苯乙酸的制備
在IL反應(yīng)瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入200ml濃鹽酸，加熱至80°C，并在此溫度下反應(yīng)4小時，反應(yīng)液倒入5L冰水中，大量白色固體析出，過濾得2，4，5-三氟苯乙酸100g，收率 90. 1%。實施例8
2.4,5-三氟苯乙酸的制備
IL反應(yīng)瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入250ml濃磷酸，50ml醋酸，加熱至60°C，并在此溫度下反應(yīng)I小時，反應(yīng)液倒入5L冰水中，大量白色固體析出，過濾得2，4，5-三氟苯乙酸 110g，收率 99. 1%。實施例9
2.4,5-三氟苯乙酸的制備
IL反應(yīng)瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入400ml冰醋酸，200ml鹽酸，加熱至150°C，并在此溫度下反應(yīng)2小時，反應(yīng)液倒入5L冰水中，大量白色固體析出，過濾得2，4，5-三氟苯乙酸 103g,收率 92. 8%ο實施例10
2.4,5-三氟苯乙酸的制備
IL反應(yīng)瓶中加入IOOg三氟苯乙腈，加入700ml濃鹽酸，300ml醋酸，加熱至140°C，并在此溫度下反應(yīng)6小時，反應(yīng)液倒入5L冰水中，大量白色固體析出，過濾得2，4，5-三氟苯乙酸 105g,收率 94. 6%ο
權(quán)利要求
1.一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)將1，2，4-三氟苯在溶劑中溶解，然后與氯乙腈在路易斯酸催化下進行傅氏烷基化反應(yīng)，得到2，4, 5- 二氟苯乙臆；(2)2,4,5-三氟苯乙腈與酸進行水解反應(yīng)，冷卻結(jié)晶得到2，4，5-三氟苯乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料摩爾比為1:1-2. 5 ;所述路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅、氯化鐵、四氯化錫；所述路易斯酸用量為1，2，4-三氟苯摩爾數(shù)的3%-30% ;所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳，1,2- 二氯乙烷；溶劑用量為1，2，4-三氟苯(質(zhì)量)/溶劑(體積)=1:3-10 ;反應(yīng)溫度為40-85°C，反應(yīng)時間為2-4小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于所述 1，2，4-三氟苯和氯乙腈的投料比例為I: I. 2-1. 5 ;所述路易斯酸為三氯化鋁和氯化鋅；所述路易斯酸用量為1，2，4-三氟苯摩爾數(shù)的為5%-10%;所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷；溶劑用量為1，2，4-三氟苯(質(zhì)量)/溶劑(體積)=1:4-6。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述酸為濃鹽酸、濃硫酸、濃磷酸和冰醋酸中的一種或幾種；反應(yīng)溫度為60-150°C ;反應(yīng)時間為1-6小時；2，4，5-三氟苯乙腈與酸的投料量之比為2，4，5-三氟苯乙腈(質(zhì)量)/酸(體積)=1 1-1:10。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為100-140°C ;反應(yīng)時間為3-4小時；2，4，5-三氟苯乙腈與酸的投料量之比為2，4，5-三氟苯乙腈(質(zhì)量)/酸(體積)=1:2-3。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，屬于有機化學(xué)合成領(lǐng)域。2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法包括下述步驟(1)將1,2,4-三氟苯在溶劑中溶解，然后與氯乙腈在路易斯酸催化下進行傅氏烷基化反應(yīng)，得到2,4,5-三氟苯乙腈；(2)2,4,5-三氟苯乙腈與酸進行水解反應(yīng)，冷卻結(jié)晶得到2,4,5-三氟苯乙酸。本發(fā)明的方法不使用劇毒氰化物，且避免使用大量濃硫酸，具有污染低、路線短、減少設(shè)備投資、成本低、收率高等優(yōu)點。
文檔編號C07C51/08GK102584565SQ201210026328
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月7日
發(fā)明者劉勁松, 劉細建, 孫海麗, 張月成, 張鵬翔, 李志陵, 王建柏 申請人:滄州那瑞化學(xué)科技有限公司