專利名稱：一種(S)-5-氯-α-(環(huán)丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于依非韋侖中間體的制備領(lǐng)域，特別涉及一種(S) -5-氯-a -(環(huán)丙基乙炔)-2_氨基-a-(三氟甲基)苯甲醇的制備方法。
背景技術(shù)：
依法韋侖作為一種主要的抗RNA逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物，被應(yīng)用到抗艾滋病、抗乙肝。 依非韋侖與替諾福韋、恩曲他濱聯(lián)合使用，在抗艾滋病領(lǐng)域具有舉足輕重的作用。隨著全球感染艾滋病的人群不斷增加，此類藥物得到醫(yī)療行業(yè)的更加廣泛、更加深入的關(guān)注。之前很多報導(dǎo)了依非韋侖的合成方法。文獻(xiàn)報導(dǎo)中，合成手性產(chǎn)物這一步基本上都使用了有機(jī)鋅試劑，和格氏試劑，以及去甲基麻黃堿配體。合成過程中，涉及的原料眾多，條件苛刻，因此成本也比較高，工業(yè)化效果不理想。因此，尋找新的制備依非韋侖手 性中間體 ⑶-5-氯-a -(環(huán)丙基乙炔)-2-氨基-a -(三氟甲基)苯甲醇的方法，使合成成本降低、 生產(chǎn)周期縮短，能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)依非韋侖的方法以及成為了迫切需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種(S)-5_氯-a-(環(huán)丙基乙炔)-2_氨基-a-(三氟甲基)苯甲醇的制備方法，該方法不使用鋅試劑、不使用格氏試劑，具有成本低，反應(yīng)路線安全環(huán)保、生產(chǎn)周期短，所得產(chǎn)品手性ee值高等優(yōu)點。本發(fā)明的一種⑶-5-氯-a -(環(huán)丙基乙炔)-2-氨基-a -(三氟甲基)苯甲醇的制備方法，包括將環(huán)丙基乙炔、堿金屬與有機(jī)溶劑充分混合得混合液，將溶于有機(jī)溶劑的手性配體在-10 10°C下滴加到混合液中，滴加完之后在0 70°C下繼續(xù)攪拌I 2小時反應(yīng)； 反應(yīng)結(jié)束后在-20 20°C下加入4-氯-2-三氟乙?；桨?，繼續(xù)在0 30°C下反應(yīng)24 26小時，得(S)-5_氯-a-(環(huán)丙基乙炔)-2_氨基-a-(三氟甲基)苯甲醇；其中，環(huán)丙基乙炔與手性配體的摩爾比為I : I. I I : I. 2，環(huán)丙基乙炔與堿金屬的摩爾比為I : 2 I 3，4-氯-2-三氟乙?；桨放c環(huán)丙基乙炔的摩爾比為0.7 I 1.0 I。所述堿金屬為鋰或鈉。
權(quán)利要求
1.一種(S)-5-氯-α-(環(huán)丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制備方法，包括 將環(huán)丙基乙炔、堿金屬與有機(jī)溶劑充分混合得混合液，將溶于有機(jī)溶劑的手性配體在-10 10°C下滴加到混合液中，滴加完之后在O 70°C下繼續(xù)攪拌I 2小時反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后在-20 20°C下加入4-氯-2-三氟乙?；桨?，繼續(xù)在O 30°C下反應(yīng)24 26小時，得(S)-5_氯-α-(環(huán)丙基乙炔)-2_氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇；其中，環(huán)丙基乙炔與手性配體的摩爾比為I : I. I I : I. 2，環(huán)丙基乙炔與堿金屬的摩爾比為I : 2 I 3，4-氯-2-三氟乙?；桨放c環(huán)丙基乙炔的摩爾比為O. 7 I I. O I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S)-5-氯-α -(環(huán)丙基乙炔)-2-氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇的制備方法，其特征在于所述堿金屬為鋰或鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S)-5-氯-α -(環(huán)丙基乙炔)-2-氨基-α -(三氟甲基)苯甲醇的制
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S)-5_氯-α-(環(huán)丙基乙炔)-2_氨基-α_(三氟甲基)苯甲醇的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或石油醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種(S)-5_氯-α-(環(huán)丙基乙炔)-2_氨基-α_(三氟甲基)苯甲醇的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(S)-5-氯-α-(環(huán)丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制備方法，包括將環(huán)丙基乙炔、堿金屬與有機(jī)溶劑充分混合得混合液，將溶于有機(jī)溶劑的手性配體在-10～10℃下滴加到混合液中，滴加完之后在0～70℃下繼續(xù)攪拌1～2小時反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后在-20～20℃下加入4-氯-2-三氟乙?；桨?，繼續(xù)在0～30℃下反應(yīng)24～26小時，即得。本發(fā)明的合成方法不使用鋅試劑、不使用格氏試劑，具有成本低，反應(yīng)路線安全環(huán)保、生產(chǎn)周期短，所得產(chǎn)品手性ee值高等優(yōu)點。
文檔編號C07C213/00GK102617366SQ20121005487
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月5日
發(fā)明者周鴻帆, 徐文衛(wèi), 李麗珍, 李眾飛 申請人:浙江江北藥業(yè)有限公司