專利名稱：3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成羅氟司特的關(guān)鍵中間體，具體的說(shuō)，涉及3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物。
背景技術(shù)：
羅氟司特(Roflumilast,Daxas)由瑞士 Nycomed公司開發(fā)，于2010年6月獲歐盟批準(zhǔn)上市用于嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支氣管炎。并于2011年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名為Daliresp。羅氟司特是ー種ロ服的選擇性磷酸ニ酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經(jīng)證明能夠以ー種嶄新的作用方式治療慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年來(lái)首次獲得歐盟批準(zhǔn)的新ー類CCffD治療藥物。羅氟司特為一日I次用藥的ロ服片劑，適用于有頻繁加重病史的成人患者慢性支氣管炎相關(guān)嚴(yán)重COPD的維持治療。
權(quán)利要求
1.3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，為具有式(I)所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，其特征在于， C1-C6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環(huán)丙基甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，X為碘或溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，R 為⑶OH、C00M、COOR1 或 CONH2 或 CN。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，其特征在于， R 為 COOH、C00M、COOR1 或 CONH2 或 CN。
6.3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，為具有式(I)所示的化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，其特征在于， C1-C6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環(huán)丙基甲基。
8.3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，包括I-I 3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸、1-2 3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸鈉、1-3 3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸甲酯、1-4 3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸乙酯、1-5 3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸芐酯、1-6 3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代苯甲酰胺、1-7 3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代氰基苯、1-8 3-環(huán)丙基甲氧基-4-溴代苯甲酸鈉、1-9 3-環(huán)丙基甲氧基-4-溴代苯甲酰胺、I-IO 3-環(huán)丙基甲氧基-4-溴代氰基苯、I-Il (3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代苯基)-哌啶甲酮或 1-12 (3-環(huán)丙基甲氧基-4-碘代苯基)-嗎啉甲酮。
9.權(quán)利要求I 8任一項(xiàng)所述的3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物的應(yīng)用， 其特征在于，用于合成羅氟司特。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物(I)和它們的應(yīng)用，可制備羅氟司特，并具有如下特點(diǎn)原料易得、反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，避免柱層析和高溫精餾等復(fù)雜后處理過(guò)程。由化合物(I)制得的化合物3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(IV)，再經(jīng)縮合反應(yīng)得到羅氟司特，各步中間體及目標(biāo)產(chǎn)物純度高，質(zhì)量穩(wěn)定可控，大幅降低羅氟司特的制備成本，更適合產(chǎn)業(yè)化大量制備?；衔?I)的結(jié)構(gòu)通式如下所示。
文檔編號(hào)C07C235/46GK102617339SQ20121005540
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月5日
發(fā)明者倪峰, 朱皓陽(yáng), 李建其, 王佳靜, 蘇溫柔 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 山西仟源制藥股份有限公司