專利名稱：一種抗組胺藥氮異丙嗪的合成及分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及氮異丙嗪的合成方法，提供了一種有效分離氮異丙嗪和異構(gòu)體的方法。
背景技術(shù)：
氮異丙嗪是一種吩噻嗪類抗組胺藥物，屬Hl型受體拮抗劑，其結(jié)構(gòu)式為
OV 人
氮異丙嗪較傳統(tǒng)的吩噻嗪類藥物具有更強的抗組胺性，主要用于治療蕁麻疹、哮喘、感冒、過敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎，亦可作為外用藥治療過敏性皮炎、皮膚瘙癢等皮膚病，對皮膚灼傷和燙傷有療效。氮異丙嗪因具有光生物化學性質(zhì)，可抵擋中波紫外線而作為遮光劑應用到防曬油中。氮異丙嗪因作用廣泛，治療效果好，受到市場歡迎。本專利提供了一種氮異丙嗪的合成及分離方法，方法切實可行。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及氮異丙嗪的制備方法強堿作用下奪取I-雜氮吩噻嗪中質(zhì)子氫，親核性較高的I-雜氮吩噻嗪鈉鹽與2-二甲胺基氯丙烷反應，得到氮異丙嗪。異構(gòu)體產(chǎn)生原因2_ 二甲胺基氯丙烷在堿性條件下加熱生成不穩(wěn)定丫丙啶型內(nèi)鹽，結(jié)構(gòu)如下圖。親核試劑進攻a位，得氮異丙嗪；進攻b位，得異構(gòu)體。由于空間位阻效應，親核試劑更易進攻a位，目標產(chǎn)物較多。
H1C八丫S
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13--^ - T氮舁麵
■H3C、 XH1
CH
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+ LhiVhI I 一 ηιΛηι
hjci-chxhJ異構(gòu)體
Na
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βΕH1C XH3
入H1C CH1本發(fā)明同時提供了一種分離氮異丙嗪及其異構(gòu)體的方法將所得氮異丙嗪及異構(gòu)體的混合物溶于無水乙腈，通入干燥HCl氣體，氮異丙嗪鹽酸鹽析出，異構(gòu)體鹽酸鹽仍存在于母液中，所得粗品經(jīng)無水 乙腈重結(jié)晶得氮異丙嗪鹽酸鹽，還原得氮異丙嗪。一種抗組胺藥氮異丙嗪的合成及分離方法，按照下述步驟進行
(1)將2-二甲胺基氯丙烷的鹽酸鹽配成水溶液，冰水浴，加入有機溶劑，加堿還原，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得2-二甲胺基氯丙烷的有機溶液，備用；
(2)冰水浴，反應有機溶劑存在下，加入I-雜氮吩噻嗪及稍過量強堿，攪拌I 2h，形成鈉鹽的懸浮液，加入步驟(I)中稍過量2-二甲胺基氯丙烷的有機溶液，升溫至回流，TLC跟蹤至原料反應完全；加水分層，分去下層堿液，有機層減壓脫除溶劑及過量2- 二甲胺基氯丙烷，所得粘稠液溶于無水乙腈，通入干燥HCl氣體，氮異丙嗪鹽酸鹽析出，過濾，固體經(jīng)無水乙腈重結(jié)晶，再經(jīng)還原堿液還原得氮異丙嗪。其中步驟(I)所述2- 二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽水溶液以其鹽酸鹽計，m (2- 二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽)m(水)=1:1 2 ；
其中步驟(I)所述溶劑為甲苯、二甲苯，其用量以水計，V(水)V (有機溶劑)=1:1 2 ;其中所述堿為質(zhì)量濃度為10%Na0H溶液。其中步驟(2)所述反應溶劑為指甲苯、二甲苯；其用量以I-雜氮吩噻嗪計，m(I-雜氮吩噻嗪):m(有機溶劑)=1:5 10 ;
其中步驟(2)所述強堿是指NaNH2、NaH固體堿，其用量以1_雜氮吩噻嗪計，η (I-雜氮吩噻嗪)η (強堿)=1:1. I I. 2 ;
其中步驟(2)所述2-二甲胺基氯丙烷，其用量以I-雜氮吩噻嗪計，η (I-雜氮吩噻嗪)η (2- 二甲胺基氯丙燒)=1:1. I I. 2 ;
其中步驟(2)所述的無水乙腈，其用量以I-雜氮吩噻嗪計，m(l-雜氮吩噻嗪)m(無水乙腈)=1 10 ；
其中步驟(2)所述重結(jié)晶乙腈用量以氮異丙嗪鹽酸鹽粗品計，m(氮異丙嗪鹽酸鹽)m(乙腈)=1:5 ;
其中步驟(2)所述還原堿液為質(zhì)量濃度為10%Na0H溶液。該方法工藝簡單，可行性強，同時提供了有效分離方法，直接可得原料藥氮異丙嗪，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，具有工業(yè)化前景。
具體實施例方式實施例I
冰水浴，IOOmL四口燒瓶中加入10g2-二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽和IOg水，加入IOmL甲苯，緩慢滴加質(zhì)量濃度為10%Na0H溶液調(diào)節(jié)水層pH值至10，攪拌lOmin，甲苯層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得42. 2%(質(zhì)量分數(shù))2_ 二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液14. Sg，備用。MS m/z 121[M]+,106 [M-CH3] +，86 [Μ-Cl] +，72 [M-Cl-CH2]+。冰水浴，IOOmL四口燒瓶中加入4g (O. 02mol) I-雜氮吩噻嗪，23mL甲苯和
0.86g(0.022mol)NaNH2，攪拌I. 5h，呈褐色懸浮液;加入6.3g42.2% (質(zhì)量分數(shù))2-二甲胺基氯丙烷(O. 022mol)的甲苯溶液，升溫至回流，TLC跟蹤至原料反應完全。加20mL水，分去下層堿水，有機層減壓脫除甲苯及過量2- 二甲胺基氯丙烷，得黃褐色粘稠液體，加入50mL無水乙腈,通入干燥HCl氣體,氮異丙嗪鹽酸鹽析出，TLC跟蹤至氮異丙嗪反應完全時停止通HCl氣體。過濾，固體加入25mL無水乙腈重結(jié)晶，過濾、干燥得氮異丙嗪鹽酸鹽，加入質(zhì)量分數(shù)為10%Na0H水溶液還原得氮異丙嗪2. 6g，收率45. 5%。MS m/z :285· _+，240. 9[M-3CH3]+，200. O [M-C5H12N]+ ；IR (KBr)，v/cnf1 :3061 (Ar-H)，2966、2933、2867、2823(C-H)，1592、1567、1480、1445(〇=0;屮 NMR(CDC13):8. 02 8. 03(q, lH,Py-H),7. 26 7. 29(m, lH,Py-H),7. 14 7. 17 (m，1H，Ar_H)，7. 08 7. 10 (q，1H，Ar_H)，6. 92 6. 97 (m，lH，Ar_H)，6. 92 6. 97 (m，lH，Py-H)，6. 76 6. 78 (q，1H，Ar_H)，4. 28 4. 32 (t，1H，CH2),4. 17 4. 20 (q,1H，CH2)，3. 05 3. 11 (m, 1H, CH), 2. 35 (s，6H，2CH3)，I. 06 I. 07 (d，3H，CH3)。實施例2
同實施例I的操作步驟，不同條件為
10g2- 二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽，15g水，20mL 二甲苯，得24. 2%(質(zhì)量分數(shù))2- 二甲胺基氯丙烷的二甲苯溶液22. 7g ；
4g (O. 02mol) I-雜氮吩噻嗪，23mL 二甲苯，O. 94g(0. 024mol) NaNH2，攪拌 2h，加入 12g24. 2% (質(zhì)量分數(shù))2_ 二甲胺基氯丙烷(O. 024mol)的二甲苯溶液，氮異丙嗪收率42. 5%。實施例3
同實施例I的操作步驟，不同條件為
10g2- 二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽，15g水，30mL甲苯，得17. 4%(質(zhì)量分數(shù))2- 二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液31. 4g ；
4g (O. 02mol) I-雜氮吩噻嗪，46mL 甲苯,0. 53g(0. 022mol) NaH,攪拌 Ih,加入16. 8gl7. 4%(質(zhì)量分數(shù))2-二甲胺基氯丙烷(O. 024mol)的甲苯溶液，氮異丙嗪收率42. 8%。實施例4
同實施例I的操作步驟，不同條件為
10g2- 二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽，20g水，40mL 二甲苯，得10. 4%(質(zhì)量分數(shù))2- 二甲胺基氯丙烷的二甲苯溶液38. 4g ；
4g (O. 02mol) I-雜氣吩喔嚷，46mL 二甲苯,0. 58g(0. 024mol) NaH，攬祥 I. 5h，加入25. 7gl0. 4%(質(zhì)量分數(shù))2-二甲胺基氯丙烷(0.022mol)的二甲苯溶液，氮異丙嗪收率43. 8%。
權(quán)利要求
1.一種抗組胺藥氮異丙嗪的合成及分離方法，其特征在于按照下述步驟進行 (1)將2-二甲胺基氯丙烷的鹽酸鹽配成水溶液，冰水浴，加入有機溶劑，加堿還原，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得2-二甲胺基氯丙烷的有機溶液，備用； (2)冰水浴，反應有機溶劑存在下，加入I-雜氮吩噻嗪及稍過量強堿，攪拌I 2h，形成鈉鹽的懸浮液，加入步驟(I)中稍過量2-二甲胺基氯丙烷的有機溶液，升溫至回流，TLC跟蹤至原料反應完全；加水分層，分去下層堿液，有機層減壓脫除溶劑及過量2- 二甲胺基氯丙烷，所得粘稠液溶于無水乙腈，通入干燥HCl氣體，氮異丙嗪鹽酸鹽析出，過濾，固體經(jīng)無水乙腈重結(jié)晶，再經(jīng)還原堿液還原得氮異丙嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗組胺藥氮異丙嗪的合成及分離方法，其特征在于其中步驟(I)所述2- 二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽水溶液以其鹽酸鹽計，m (2- 二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽)m(水)=1:1 2 ; 其中步驟(I)所述溶劑為甲苯、二甲苯，其用量以水計，V(水)V (有機溶劑)=1:1 2 ;其中所述堿為質(zhì)量濃度為10%Na0H溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種抗組胺藥氮異丙嗪的合成及分離方法，其特征在于其中步驟(2)所述反應溶劑為指甲苯、二甲苯；其用量以I-雜氮吩噻嗪計，m (I-雜氮吩噻嗪)m(有機溶劑)=1:5 10 ; 其中步驟(2)所述強堿是指NaNH2、NaH固體堿，其用量以1_雜氮吩噻嗪計，η (I-雜氮吩噻嗪)η (強堿)=1:1. I I. 2 ; 其中步驟(2)所述2-二甲胺基氯丙烷，其用量以I-雜氮吩噻嗪計，η (I-雜氮吩噻嗪)η (2- 二甲胺基氯丙燒)=1:1. I I. 2 ; 其中步驟(2)所述的無水乙腈，其用量以I-雜氮吩噻嗪計，m(l-雜氮吩噻嗪)m(無水乙腈)=1 10 ； 其中步驟(2)所述重結(jié)晶乙腈用量以氮異丙嗪鹽酸鹽粗品計，m(氮異丙嗪鹽酸鹽)m(乙腈)=1:5 ; 其中步驟(2)所述還原堿液為質(zhì)量濃度為10%Na0H溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗組胺藥氮異丙嗪的合成及分離方法，涉及合成醫(yī)藥領(lǐng)域。強堿作用下奪取1-雜氮吩噻嗪中質(zhì)子氫，親核性較高的1-雜氮吩噻嗪鈉鹽與2-二甲胺基氯丙烷反應，得到氮異丙嗪。將所得氮異丙嗪及異構(gòu)體的混合物溶于無水乙腈，通入干燥HCl氣體，氮異丙嗪鹽酸鹽析出，異構(gòu)體鹽酸鹽仍存在于母液中，所得粗品經(jīng)無水乙腈重結(jié)晶得氮異丙嗪鹽酸鹽，還原得氮異丙嗪。該方法工藝簡單，可行性強，同時提供了有效分離方法，直接可得原料藥氮異丙嗪，純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，具有工業(yè)化前景。
文檔編號C07D513/04GK102617608SQ20121006081
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月9日
發(fā)明者呂建偉, 吳許俊, 唐樹建, 方永勤 申請人:常州大學, 常州市南江醫(yī)藥化工有限公司