專利名稱：含哌嗪乙酰肼的雙芳基脲類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及含哌嗪こ酰肼的雙芳基脲類衍生物及其用于制備抗腫瘤藥物的用途，具體涉及該類衍生物、以其為活性成分的藥物組合物，以及其用于治療和/或預(yù)防各種癌癥中的用途。
背景技術(shù)：
癌癥泛指所有的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類生命。據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界毎年新增惡性腫瘤患者約900萬例，到2015年，全球毎年新發(fā)現(xiàn)惡性病例將達到1500萬例，癌癥將成為人類健康的第一大殺手。 隨著對腫瘤發(fā)生機制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)實體瘤的信號傳導(dǎo)是一個復(fù)雜的、多因素的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這些參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的蛋白成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點，如參與腫瘤的新生血管生成、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、氨肽酶N (APN)、組蛋白去こ?；?HDACs)、熱休克蛋白90 (HSP90)、內(nèi)皮素(ET)受體、環(huán)氧化酶-2 (C0X-2)等。因而以這些特定蛋白作為靶點來研發(fā)新型抗腫瘤藥物成為近年來藥物研發(fā)的熱點，有些已經(jīng)成功開發(fā)上市。這些藥物對于如非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巣癌、頭頸部鱗癌、結(jié)腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤、口腔癌以及白血病等都有不同程度的療效。索拉菲尼(sorafenib)是由德國拜耳公司和ONYX公司共同研制的ロ服抗腫瘤藥物，2005年12月在美國上市。索拉菲尼具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過阻斷RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制表皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的生成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體及其混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
2.權(quán)利要求I的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體及其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中 Ar1和Ar2獨立的選自苯基、萘基、5_10元雜環(huán)基、5_10元雜芳基，所述雜環(huán)基和所述雜芳基含有1-3個選自O(shè)、N的雜原子，且Ar1任選1-3個R1取代，Ar2任選1_3個R2取代； R1為鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、I-(C1-C4)烷基氨基、ニ (C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基こ基、(C1-C4)烷基?；?、#-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、％ ニ(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亞烷基ニ氧基； R2為鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羥基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、#-(C1-C4)烷基氨基、％ N-ニ (C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基こ基、(C1-C4)烷基?；?、(C1-C3)亞烷基ニ氧基、苯基、苯基甲氧基，所述苯基任選1-3個R3取代； R3為齒素、ニ氟甲基、ニ氟甲氧基、(C1-C4)燒基、(C1-C4)燒氧基。
3.權(quán)利要求2的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體及其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中 Ar1為苯基，且苯基上任選1-3個R1取代； Ar2為選自苯基、Hし、if或V,且Ar2任選ト3個R2
4.權(quán)利要求3的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體及其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中 Ar1為苯基，且苯基上任選1-3個R1取代； Ar2為選自苯基、
5.權(quán)利要求3的通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體及其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中 Ar1為苯基，且苯基上任選1-3個R1取代； Ar2為選自苯基
6.下列通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體及其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥 ⑶-I- [4- [4- [ [4- [2- [2- (5-溴-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；(幻-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(4，5-ニ氟-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲； ⑶-I- [4- [4- [ [4- [2- [2- (5-氯-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲； ⑶-I- [4- [4- [ [4- [2- [2- (5-三氟甲氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲； ⑶-I- [4- [4- [ [4- [2- [2- (5-三氟甲氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲； ⑶-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪_1_基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)脲；(萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3，5- ニ叔丁基_2_羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯基)脲； (幻-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，5-二三氟甲基苯基)脲； (幻-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]喔唑_2_基]苯基]-3- (2- ニ氣甲基苯基)服； (幻-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3- (3- ニ氟甲基苯基)服； (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3，5- ニ叔丁基_2_羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，4-ニ甲基苯基)脲； ⑶-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪_1_基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3- (3，5- ニ氯苯基)脲； (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3，5- ニ叔丁基_2_羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲； (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3，5- ニ叔丁基_2_羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲； ⑶-I- [4- [4- [ [4- [2- [2- (3-烯丙基-2-羥基-5-甲基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代乙基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲； (幻-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲； (幻-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，5-二三氟甲基苯基)脲； (幻-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲； (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[5-[(2-氟芐基)氧基]-2-羥基苯基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，4-ニ甲基苯基)脲； (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(4-氯芐基)氧基]-2-羥基苯基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲；[4- [4- [ [4- [2- [2- [4- [ (2，4- ニ氯芐基)氧基]-2-羥基苯基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲； (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(3-氟芐基)氧基]-2-羥基苯基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲； (幻-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(4-芐氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，4- ニ氯苯基)脲； ⑶-I- [4- [4- [ [4- [2- [2- [ (7-羥基-4-甲基-2-氧代-TH-苯并吡喃_6_基)亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，4-ニ甲基苯基)服； {E)-I-[4- [4- [ [4- [2- [2- [ (7-羥基-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)服；{E) -I- [4- [4- [ [4- [2- [2- [ [I- (4-三氟甲基苯基)-2，4- ニ氧代咪唑烷_5_基]亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)服;{E) -I- [4- [4- [ [4- [2- [2- [ [I- (4-三氟甲基苯基)-2，4- ニ氧代咪唑烷_5_基]亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，4-ニ氟苯基)服；{E) -I- [4- [4- [ [4- [2- [2- [ [I- (4-三氟甲基苯基)-2，4- ニ氧代咪唑烷_5_基]亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)服;{E) -I- [4- [4- [ [4- [2- [2- [ [I- (4-三氟甲基苯基)-2，4- ニ氧代咪唑烷_5_基]亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，5-二三氟甲基苯基)脲；(B) -I- [4- [4- [ [4- [2- [2- [ [I- (4-三氟甲基苯基)-2，4- ニ氧代咪唑烷_5_基]亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)服；{E) -I- [4- [4- [ [4- [2- [2- [ [I- (4-三氟甲基苯基)-2，4- ニ氧代咪唑烷_5_基]亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)服；{E) -I- [4- [4- [ [4- [2- [2- [ [I- (4-三氟甲基苯基)-2，4- ニ氧代咪唑烷_5_基]亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)服； 仏)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[[1-(4-氟苯基)-2，4-ニ氧代咪唑烷-5-基]亞甲基]肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲； (幻-2-[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (^)-2-[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]-於[4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (^)-2-[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]-於[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (^)-2-[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (萬)-2-[4-[2-[2-[5-(3_氯芐氧基)-2-羥基芐基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (萬)-2-[4-[2-[2-[5-(2_氟芐氧基)-2-羥基芐基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (^)-2-[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基芐基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ 酰胺； (^)-2-[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基芐基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]-於[4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (^)-2-[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基芐基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]-於[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (^)-2-[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基芐基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]こ酰胺； (萬)-2-[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基芐基亞甲基)肼基]-2_氧代こ基]哌嗪_1_基]tV-[4_[3-(3_氟苯基)脲基]苯基]こ酰胺； ⑶-2-[4-[2-[2-[(7-羥基-4-甲基-2-氧代-2/7-苯并吡喃_6_基)亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]-於[4-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； ⑶-2-[4-[2-[2-[(7-羥基-4-甲基-2-氧代-2/7-苯并吡喃_6_基)亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-氟苯基)脲基]苯基]こ酰胺； ⑶-2-[4-[2-[2-[(7-羥基-4-甲基-2-氧代-2/7-苯并吡喃_6_基)亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-氯-4-三氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺； ⑶-2-[4-[2-[2-[(7-羥基-4-甲基-2-氧代-2/7-苯并吡喃_6_基)亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]tV-[4-[3-(3-氯苯基)脲基]苯基]こ酰胺； 權(quán)利要求5中的下列通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體及其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥 ⑶-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪_1_基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3- (3，5- ニ氯苯基)脲 (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-(3，5- ニ叔丁基_2_羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲 ⑶-I- [4- [4- [ [4- [2- [2- (3-烯丙基-2-羥基-5-甲基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氯苯基)脲 (幻-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲 (幻-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，5-二三氟甲基苯基)脲 (幻-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(5-芐氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲 (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[5-[(2-氟芐基)氧基]-2-羥基苯基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，4-ニ甲基苯基)脲 (萬)-1-[4-[4-[[4-[2-[2-[4-[(3-氟芐基)氧基]-2-羥基苯基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2 -基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲 (幻-I-[4-[4-[[4-[2-[2-(4-芐氧基-2-羥基苯基亞甲基)肼基]-2-氧代こ基]哌嗪-I-基]甲基]噻唑-2-基]苯基]-3-(3，4- ニ氯苯基)脲 (萬)-2-[4-[2-[2-[5-(2_氟芐氧基)-2-羥基芐基亞甲基]肼基]-2-氧代こ基]哌嗪_1_基]tV_[4_[3-(3-ニ氟甲基苯基)脲基]苯基]こ酰胺。
7.ー種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-6中任何ー項的化合物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。
8.權(quán)利要求1-6中任何ー項的化合物及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防各種癌癥的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的癌癥為白血病、肺癌、非小細胞肺癌或結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及含哌嗪乙酰肼的雙芳基脲類衍生物及其用于制備抗腫瘤藥物的用途，具體涉及該類衍生物、以其為活性成分的藥物組合物，以及其用于治療和/或預(yù)防各種癌癥中的用途。該類化合物的結(jié)構(gòu)通式如下所示。
文檔編號C07D295/145GK102643252SQ201210111918
公開日2012年8月22日 申請日期2012年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月17日
發(fā)明者劉亞婧, 吳春福, 宮平, 張貝, 楊靜玉, 翟鑫, 趙燕芳 申請人:沈陽藥科大學(xué)