專利名稱：一種普盧利沙星的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹諾酮類抗菌藥物新的制備方法，具體涉及一種普盧利沙星的制備方法。
背景技術(shù)：
普盧利沙星(prulifloxacin)，是由日本新藥株 式會(huì)社與明冶治果公司共同研發(fā)的氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年在日本首次上市。本品具有廣譜抗菌活性，對金葡菌的抗菌活性與氧氟沙星(ofloxacin)相似,大于環(huán)丙沙星(ciprofloxacin),對鏈球菌的活性比氧氟沙星大5倍，對大腸桿菌的活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)，對肺炎克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷菌、綠膿桿菌的抗菌活性比環(huán)丙沙星和氧氟沙星大2 3倍，臨床可用于治療肺炎、急慢性支氣管炎、咽喉炎和呼吸道慢性繼發(fā)性感染等。如下化學(xué)式，專利CN1024194C報(bào)道使用4_氯甲基_5_甲基-I，3_ 二氧雜環(huán)烯戊二酮-X ((DMDO-X, X為鹵素)與6-氟-7-哌嗪-I-甲基_4_氧代_4H_[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物II)反應(yīng)得到普盧利沙星?；衔颕I研究報(bào)道廣泛，且
有市售，該方法成為普盧利沙星現(xiàn)階段最主要的合成路線。
JοΛ Vs
Rx + HO 設(shè)。H —
DMDO-XFF
X為鹵素化合物II14-氯甲基-5-甲基-I，3-二氧雜環(huán)烯戊二酮-X可以是下化學(xué)式4-氯甲基-5-甲基-I，3-二氧雜環(huán)烯戊二酮-Cl(DMD0-C1)、4-氯甲基-5-甲基-I，3-二氧雜環(huán)烯戊二酮-Br(DMDO-Br )、4-氯甲基-5-甲基-I，3-二氧雜環(huán)烯戊二酮-I (DMDO-I)三物質(zhì)中任意一種，其中DMD0-C1來源易得，但反應(yīng)活性及效果差。DMDO-Br不易制得，所以Tatsuya Fuii等[Chem. Pharm. Bull. 43 (11)，1872-1877 (1995)]報(bào)道，將 DMD0-C1 與溴化鈉在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，過濾，制得的DMDO-Br濾液用于反應(yīng)。但同樣有反應(yīng)活性不高等特點(diǎn)。DMDO-I反應(yīng)活性最好，但有來源及儲(chǔ)存困難等缺點(diǎn)。居于DMDO-I反應(yīng)活性最好的原因，有必要研究出一種采用來源易得的DMD0-C1原料，轉(zhuǎn)化為DMDO-I去反應(yīng)，利用反應(yīng)活性最好的條件，用于普盧利沙星的合成。
權(quán)利要求
1.ー種合成普盧利沙星的方法，其特征在于該方法包括如下步驟 步驟I、以4-氯甲基-5-甲基-I，3- ニ氧雜環(huán)烯戊ニ酮為起始原料，加入碘化物，在有機(jī)溶劑I中攪拌得反應(yīng)液A ; 步驟2、反應(yīng)液A不經(jīng)分離，直接與下式II化合物(6-氟-7-哌嗪-I-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸)、堿類物質(zhì)、ニ甲基甲酰胺混合，一鍋法反應(yīng)得到普盧利沙星，原料投料比以摩爾數(shù)計(jì)，DMDO-Cl :碘化物有機(jī)溶劑I :化合物II:堿類物質(zhì)ニ甲基甲酰胺=1 2:1 3:5 1000:1:1 3:10 2000。
2.如權(quán)利要求I所述的ー種合成普盧利沙星的方法，其特征在于原料投料比以摩爾數(shù)計(jì)，DMDO-Cl :碘化物有機(jī)溶劑I :化合物II :堿類物質(zhì)ニ甲基甲酰胺=1. I I. 5:1. 4 2.5:10 40:1:1. 3 2. 5:30 200。
3.如權(quán)利要求I所述的ー種合成普盧利沙星的方法，其特征在于所述的碘化物為碘化鈉、碘化鉀中的至少ー種。
4.如權(quán)利要求I所述的ー種合成普盧利沙星的方法，其特征在于所述的碘化物為碘化鈉。
5.如權(quán)利要求I所述的ー種合成普盧利沙星的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑I為丙酮、ニ甲基甲酰胺、こ腈中的任意ー種或幾種的混合溶剤。
6.如權(quán)利要求I所述的ー種合成普盧利沙星的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑I為丙酮。
7.如權(quán)利要求I所述的ー種合成普盧利沙星的方法，其特征在于所述的堿類物質(zhì)為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、Cs2C03、N，N-ニ異丙基こ胺中的至少ー種。
8.如權(quán)利要求I所述的ー種合成普盧利沙星的方法，其特征在于所述的堿類物質(zhì)為為碳酸氫鉀或N，N- ニ異丙基こ胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種普盧利沙星的合成方法。將DMDO-Cl與碘化鈉在有機(jī)溶劑中攪拌，反應(yīng)液不經(jīng)分離，直接與化合物2、堿類物質(zhì)一鍋煮反應(yīng)，得到普盧利沙星。本發(fā)明的方法使用的DMDO-Cl原料便宜易得、易存儲(chǔ)運(yùn)輸，該方法合成普盧利沙星收率高、純度提高、操作簡便。
文檔編號(hào)C07D513/04GK102718781SQ201210139610
公開日2012年10月10日 申請日期2012年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月8日
發(fā)明者張翔, 李明驗(yàn), 黃耀宗 申請人:四川科倫藥物研究有限公司