專利名稱：一種7-去氫膽固醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種7-去氫膽固醇制備方法。
背景技術(shù)：
維生素D3是人和家畜、家畜生長、繁育、維持生命和保持健康必不可少的脂溶性維生素，它的主要作用是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷吸收和骨質(zhì)鈣化，維持血鈣和血磷的平衡。維生素D3的主要應(yīng)用在藥物制劑、食品添加劑和飼料添加劑等3個方面，作為藥物制齊U，在臨床上主要用于治療佝僂病、軟骨病、骨質(zhì)疏松、甲狀腺機(jī)能減退等病癥；作為食品飲料添加劑，它可添加于牛奶、乳制品、餅干、糖果和各種飲料中，用于預(yù)防維生素D缺乏癥；維生素D3作為家畜和家禽的飼料添加劑，可增加肉、蛋、奶的產(chǎn)量，并可提高其營養(yǎng)價(jià)值。目前，全世界年產(chǎn)維生素D3 6000_8000t，主要由少數(shù)發(fā)達(dá)國家生產(chǎn)。世界上每年 對維生索D3需求超過lOOOOt，我國每年維生素D3用量在4000t以上，有調(diào)查資料表明我國對維生素D3的需求將很快超過5000t。目前我國的維生素D3以飼料添加劑行業(yè)用量最大。維生素D3的生產(chǎn)關(guān)鍵在于其前體7 —去氫膽固醇的生產(chǎn)，7—去氫膽固醇的產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量很大程度能夠決定維生素D3的情況?，F(xiàn)有的合成方法有以下幾種(1)以膽固醇為原料經(jīng)酯化，氧化鋯或者乙酸鈷等氧化劑氧化，再經(jīng)還原、消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。(2)以6-烯膽甾醇為原料，用4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5- 二酮來保護(hù)6位上的雙鍵，再用NaHC03及Jone’ S試劑氧化，然后用硼氫化鈉還原，水解后得到7-脫氫膽固醇。(3)生物合成法合成，如以7-烯膽留烷醇為原料合成目標(biāo)產(chǎn)物，上述方法產(chǎn)率普遍不高。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種7-去氫膽固醇的制備方法，能有效減少副廣品種類，提聞廣品收率。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種7-去氫膽固醇制備方法，其特征是包括如下步驟
1)將膽固醇與苯甲酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)，制得膽固醇苯甲酸酯；
2)將膽固醇苯甲酸酯與溴化物進(jìn)行定位溴化反應(yīng)，制得7-溴代膽固醇苯甲酸酯；
3)將7-溴代膽固醇苯甲酸酯與吡啶進(jìn)行去溴化反應(yīng)，制得7-去氫膽固醇苯甲酸酯；
4)將7-去氫膽固醇苯甲酸酯與氫氧化鉀進(jìn)行水解皂化反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物7-去氫膽固醇；
進(jìn)一步，所述步驟2)中參與溴化反應(yīng)的溴化物為N-溴化丁二酰亞胺，簡稱NBS ；進(jìn)一步，所述步驟I)中進(jìn)行酯化反應(yīng)的物料摩爾比是膽固醇乙酰氯1:0. 9-1:1. 9，反應(yīng)時間為 6-12h，溫度為 90-1IO0C ；
進(jìn)一步，所述步驟2)中進(jìn)行溴化反應(yīng)的物料摩爾比是膽固醇苯甲酸酯N-溴化丁二酰亞胺1:0. 9— I: I. 6，反應(yīng)時間為2-6h，溫度為75-90°C ；進(jìn)一步，所述步驟3)中進(jìn)行去溴化反應(yīng)的物料比是7_溴代膽固醇苯甲酸酯吡啶1:1.0-1:1. 7，反應(yīng)時間為 2-4h，溫度為 65-850C ；
進(jìn)一步，所述步驟4)中進(jìn)行水解皂化反應(yīng)的物料比是7_去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀I: I. O— 1:1. 9，反應(yīng)時間為2-4h，溫度為60-80 0C ο本發(fā)明的有益效果是該工藝高定位溴化反應(yīng)采用溴化劑N-溴化丁二酰亞胺(NBS)作為溴化劑，該溴化劑具有高定位、活性溴含量高、貯存穩(wěn)定性好、使用經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)用該溴化劑使得制備過程中副反應(yīng)少、且副產(chǎn)物少，省去了許多除去溴化副產(chǎn)物的步驟；且該工藝的摩爾濃度配比使該工藝的目標(biāo)產(chǎn)物收率顯著提高。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。實(shí)施例I
I、一種7-去氫膽固醇制備方法，包括如下步驟
I)酯化反應(yīng)
膽固醇+苯甲酰氯一膽固醇苯甲酸酯 物料摩爾比膽固醇苯甲酰氯1:1. 5
膽固醇苯甲酯的合成分兩步進(jìn)行，一是苯甲酰氯的合成，二是以苯甲酰氯和膽固醇為原料合成膽固醇苯甲酸酯。具體實(shí)施方案如下
將新蒸的氯化亞砜在室溫下與苯甲酸在50±5°C反應(yīng)Ih (氯化亞砜與苯甲酸的摩爾比為I. 05 1)，然后升溫到90°C，反應(yīng)2h。常壓蒸出過量的氯化亞砜，再減壓蒸出苯甲酰氯，作為下一步反應(yīng)的原料。將膽固醇溶解于干燥的苯中，加入吡啶[WMe(g) : V苯(ml) V tK (ml)=l
4 I ]，再加入苯甲酰氯，在室溫下反應(yīng)15分鐘，然后緩緩加熱，升溫至95°C，在該溫度下酯化反應(yīng)8h ;冷卻后加入與苯等體積INHCl溶液，分出有機(jī)層，水層用無水乙醚萃取三次。合并有機(jī)層和乙醚萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸去乙醚、苯等有機(jī)溶劑，冷卻后析出粗產(chǎn)品。用無水乙醇重結(jié)晶2-3次，獲白色晶體，即膽固醇苯甲酸酯。2)溴化反應(yīng)膽固醇苯甲酸酯+NBS —7-溴代膽固醇苯甲酸酯物料摩爾比膽固醇苯甲酸酯=NBS 1:1. 5
反應(yīng)釜中通氮?dú)獗Ｗo(hù)，四氯化碳做溶劑，加入膽固醇苯甲酸酯，加熱至84°C，分次加入NBS，加入少許偶氮二異丁腈做引發(fā)劑，反應(yīng)4h，過濾，用乙醇洗，即得7-溴代膽固醇苯甲酸酯。3)去溴化反應(yīng)
7-溴代膽固醇苯甲酸酯+吡啶一7-去氫膽固醇苯甲酸脂 物料摩爾比7_溴代膽固醇苯甲酸酯卩比啶1:1.5
7-溴代膽固醇苯甲酸酯和吡啶在乙醇中反應(yīng)生成7-去氫膽固醇苯甲酸脂，優(yōu)化后，反應(yīng)時間為3h，溫度為78 °C，得7-去氫膽固醇苯甲酸脂。4)水解阜化反應(yīng)
7-去氫膽固醇苯甲酸脂+氫氧化鉀一7-去氫膽固醇物料摩爾比7-去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀1:1.5
7-去氫膽固醇苯甲酸脂和氫氧化鉀在乙醇中反應(yīng)生成7-去氫膽固醇，反應(yīng)時間為3h，溫度為78 °C，得7-去氫膽固醇。實(shí)施例2
I、一種7-去氫膽固醇制備方法，包括如下步驟
I)酯化反應(yīng)
膽固醇+苯甲酰氯一膽固醇苯甲酸酯 物料摩爾比膽固醇苯甲酰氯1:0. 9
膽固醇苯甲酯的合成分兩步進(jìn)行，一是苯甲酰氯的合成，二是以苯甲酰氯和膽固醇為原料合成膽固醇苯甲酸酯。具體實(shí)施方案如下
將新蒸的氯化亞砜在室溫下與苯甲酸在50±5°C反應(yīng)Ih (氯化亞砜與苯甲酸的摩爾比為I. 05 1)，然后升溫到90°C，反應(yīng)2h。常壓蒸出過量的氯化亞砜，再減壓蒸出苯甲酰氯，作為下一步反應(yīng)的原料。將膽固醇溶解于干燥的苯中，加入吡啶[WB_(g) V苯(ml) (ml)=l 4 1]，再加入苯甲酰氯，在室溫下反應(yīng)15分鐘，然后緩緩加熱，升溫至90°C，在該溫度下酯化反應(yīng)IOh ;冷卻后加入與苯等體積INHCl溶液，分出有機(jī)層，水層用無水乙醚萃取三次。合并有機(jī)層和乙醚萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸去乙醚、苯等有機(jī)溶劑，冷卻后析出粗產(chǎn)品。用無水乙醇重結(jié)晶2-3次，獲白色晶體，即膽固醇苯甲酸酯。2)溴化反應(yīng)膽固醇苯甲酸酯+NBS —7-溴代膽固醇苯甲酸酯物料摩爾比膽固醇苯甲酸酯=NBS 1:0.9
反應(yīng)釜中通氮?dú)獗Ｗo(hù)，四氯化碳做溶劑，加入膽固醇苯甲酸酯，加熱至78°C，分次加入NBS，加入少許偶氮二異丁腈做引發(fā)劑，反應(yīng)3h，過濾，用乙醇洗，即得7-溴代膽固醇苯甲酸酯。3)去溴化反應(yīng)
7-溴代膽固醇苯甲酸酯+吡啶一7-去氫膽固醇苯甲酸脂 物料摩爾比7_溴代膽固醇苯甲酸酯卩比啶1:1.0
7-溴代膽固醇苯甲酸酯和吡啶在乙醇中反應(yīng)生成7-去氫膽固醇苯甲酸脂，優(yōu)化后，反應(yīng)時間為2h，溫度為85°C，得7-去氫膽固醇苯甲酸脂。4)水解阜化反應(yīng)
7-去氫膽固醇苯甲酸脂+氫氧化鉀一7-去氫膽固醇 物料摩爾比7_去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀1:1.0
7-去氫膽固醇苯甲酸脂和氫氧化鉀在乙醇中反應(yīng)生成7-去氫膽固醇，反應(yīng)時間為2h，溫度為80°C，得7-去氫膽固醇。實(shí)施例3
I、一種7-去氫膽固醇制備方法，包括如下步驟
I)酯化反應(yīng)
膽固醇+苯甲酰氯一膽固醇苯甲酸酯 物料摩爾比膽固醇苯甲酰氯1:1.9
膽固醇苯甲酯的合成分兩步進(jìn)行，一是苯甲酰氯的合成，二是以苯甲酰氯和膽固醇為原料合成膽固醇苯甲酸酯。具體實(shí)施方案如下將新蒸的氯化亞砜在室溫下與苯甲酸在50±5°C反應(yīng)Ih (氯化亞砜與苯甲酸的摩爾比為I. 05 1)，然后升溫到90°C，反應(yīng)2h。常壓蒸出過量的氯化亞砜，再減壓蒸出苯甲酰氯，作為下一步反應(yīng)的原料。將膽固醇溶解于干燥的苯中，加入吡啶[WB@s(g) V苯(ml) (ml)=l 4 I ]，再加入苯甲酰氯，在室溫下反應(yīng)15分鐘，然后緩緩加熱，升溫至105°C，在該溫度下酯化反應(yīng)6h ;冷卻后加入與苯等體積INHCl溶液，分出有機(jī)層，水層用無水乙醚萃取三次。合并有機(jī)層和乙醚萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸去乙醚、苯等有機(jī)溶劑，冷卻后析出粗產(chǎn)品。用無水乙醇重結(jié)晶2-3次，獲白色晶體，即膽固醇苯甲酸酯。2)溴化反應(yīng)膽固醇苯甲酸酯+NBS —7-溴代膽固醇苯甲酸酯物料摩爾比膽固醇苯甲酸酯=NBS 1:1.6
反應(yīng)釜中通氮?dú)獗Ｗo(hù)，四氯化碳做溶劑，加入膽固醇苯甲酸酯，加熱至90°C，分次加入NBS，加入少許偶氮二異丁腈做引發(fā)劑，反應(yīng)6h，過濾，用乙醇洗，即得7-溴代膽固醇苯甲酸酯。 3)去溴化反應(yīng)
7-溴代膽固醇苯甲酸酯+吡啶一7-去氫膽固醇苯甲酸脂 物料摩爾比7_溴代膽固醇苯甲酸酯卩比啶1:1.7
7-溴代膽固醇苯甲酸酯和吡啶在乙醇中反應(yīng)生成7-去氫膽固醇苯甲酸脂，優(yōu)化后，反應(yīng)時間為4h，溫度為65°C，得7-去氫膽固醇苯甲酸脂。4)水解阜化反應(yīng)
7-去氫膽固醇苯甲酸脂+氫氧化鉀一7-去氫膽固醇 物料摩爾比7_去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀1:1.9
7-去氫膽固醇苯甲酸脂和氫氧化鉀在乙醇中反應(yīng)生成7-去氫膽固醇，反應(yīng)時間為4h，溫度為600C，得7-去氫膽固醇。通過創(chuàng)新工藝，目標(biāo)產(chǎn)品的收率達(dá)到了 60%，比其他廠家50%的收率提高了 10%。產(chǎn)品含量達(dá)到了 98%，比現(xiàn)有工藝含量95%提高了 3%。為社會提供了優(yōu)質(zhì)的維生素原料，有明顯的經(jīng)濟(jì)和社會效益。凡在不脫離本發(fā)明核心的情況下做出的簡單的變形或修改均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種7-去氫膽固醇制備方法，其特征是包括如下步驟 1)將膽固醇與苯甲酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)，制得膽固醇苯甲酸酯； 2)將膽固醇苯甲酸酯與溴化物進(jìn)行定位溴化反應(yīng)，制得7-溴代膽固醇苯甲酸酯； 3)將7-溴代膽固醇苯甲酸酯與吡啶進(jìn)行去溴化反應(yīng)，制得7-去氫膽固醇苯甲酸酯； 4)將7-去氫膽固醇苯甲酸酯與氫氧化鉀進(jìn)行水解皂化反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物7-去氫膽固醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-去氫膽固醇制備方法，其特征是所述步驟2)中參與溴化反應(yīng)的溴化物為N-溴化丁二酰亞胺，簡稱NBS。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-去氫膽固醇制備方法，其特征是所述步驟I)中進(jìn)行酯化反應(yīng)的物料摩爾比是膽固醇苯甲酰氯 1:0. 9-1:1. 9，反應(yīng)時間為6-12h，溫度為90-110°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-去氫膽固醇制備方法，其特征是所述步驟2)中進(jìn)行溴化反應(yīng)的物料摩爾比是膽固醇苯甲酸酯N-溴化丁二酰亞胺1:0. 9 —1:1. 6，反應(yīng)時間為2-6h,溫度為 75-90°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-去氫膽固醇制備方法，其特征是所述步驟3)中進(jìn)行去溴化反應(yīng)的物料比是7_溴代膽固醇苯甲酸酯吡啶I: I. 0—1:1. 7，反應(yīng)時間為2-4h，溫度為 65-85 °C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的7-去氫膽固醇的制備方法，其特征是所述步驟4)中進(jìn)行水解皂化反應(yīng)的物料比是7_去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀1:1.0 —1:1. 9，反應(yīng)時間為2_4h，溫度為 60-80°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種7-去氫膽固醇制備方法，該方法包括酯化、溴化、去溴化、皂化水解四個步驟。本發(fā)明在溴化反應(yīng)過程中，選擇了具有高定位、活性溴含量高、貯存穩(wěn)定性好、使用經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)的溴化劑---N-溴化丁二酰亞胺(NBS)。應(yīng)用該溴化劑使得制備過程中副反應(yīng)少、且副產(chǎn)物少，省去了許多除去溴化副產(chǎn)物的步驟；且該工藝的摩爾濃度配比使該工藝的目標(biāo)產(chǎn)物收率顯著提高。
文檔編號C07J9/00GK102702295SQ201210163040
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者薛家祿, 馬志軍 申請人:河南利偉生物藥業(yè)股份有限公司