專利名稱：1，2，5，6-二-異亞丙基-3-O-芐基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種et-D-呋喃匍萄糖苷的制備方法,尤其涉及一種I, 2, 5,6-ニ-異亞丙基-3-0-節(jié)基-a -D-呋喃匍萄糖苷的制備方法。
背景技術(shù)：
目前エ業(yè)上大多以雙丙酮葡萄糖及芐基氯為原料，在氫化鈉作用下對(duì)3號(hào)位輕基進(jìn)行節(jié)基化，制備I，2,5,6_ ニ _異亞丙基-3 -0-節(jié)基-a -D-咲喃匍萄糖昔。W02011/014793A2公開了ー種a-D-呋喃葡萄糖苷的制備方法，制備方法中首先是將溶劑N, N-ニ甲基甲酰胺(DMF)加入到反應(yīng)釜中，然后依次加入氫化鈉及芐基氯，最后將雙丙酮葡萄糖的DMF溶液加入到上述混合溶液中，但如果按照上述加料次序，反應(yīng)不完全，并有ー部分原料反應(yīng)不充分徹底，即使是増加反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度都不能完全徹底反應(yīng)，存在著后處理工序繁雜、經(jīng)濟(jì)損失嚴(yán)重等缺陷。專利CN101555226A公開了ー種N-芐基-9，10- ニ氫吖啶類化合物及其制備方法，所用有機(jī)溶劑為ニこニ醇ニ甲醚或者四氫呋喃，溶劑毒性大，價(jià)格貴，并且其反應(yīng)溫度90-100°C，溫度高，不易操作。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述缺陷，本發(fā)明提供一種反應(yīng)充分徹底、操作簡(jiǎn)單的1，2，5，6_ ニ-異亞丙基-3-0-節(jié)基-a -D-呋喃匍萄糖苷的制備方法。本發(fā)明的I, 2, 5,6_ ニ -異亞丙基-3-0-節(jié)基_ a -D-咲喃匍萄糖昔的制備方法，依次按照下述步驟制備而成(I)向反應(yīng)釜中加入部分N，N- ニ甲基甲酰胺及氫化鈉；(2)將雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解于剩余的N，N-ニ甲基甲酰胺中，制得混合液；(3)將步驟⑵中制得的混合液，于50°C以下滴加到反應(yīng)釜中，混合均勻；(4)向反應(yīng)釜中滴加芐基氯，反應(yīng)5 24小時(shí)；(5)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物萃取、清洗、干燥、減壓蒸餾，制得1，2，5，6- ニ-異亞丙基-3_0_芐基-a -D-呋喃匍萄糖苷。其中，所述部分N，N- ニ甲基甲酰胺為N，N- ニ甲基甲酰胺總重量的50 55%。另外，所述氫化鈉為以重量百分含量為20% 60%分散在礦物油中的氫化鈉。另外，在步驟(4)中，所述反應(yīng)的溫度為45°C 50°C。另外，在步驟α)中，所述反應(yīng)釜內(nèi)為惰性氣體氣氛；所述惰性氣體氣氛為氮?dú)鈿夥栈驓鍤鈿夥?。另?在步驟(5)中，所述萃取的萃取劑為こ酸こ酯；所述清洗為以10% 20%的氯化鈉溶液反復(fù)清洗反應(yīng)產(chǎn)物。另外，在步驟(5)中，以硫酸鈉粉末，于室溫下干燥反應(yīng)產(chǎn)物。另夕卜，在步驟(5)中，所述減壓蒸餾的溫度為45 50で、壓力為-O. 095MPa -O. 090MPa。本發(fā)明的制備方法中，所述1，2, 5,6_ ニ -異亞丙基-3-0-節(jié)基_ a -D-咲喃匍萄
糖苷由下述重量份的各成分制備而成
雙丙·-D-葡萄*45 55
N,N·ニ甲基甲酰胺100 120
氫化#6 10 芐基氯35 50ο其中，各成分的重量比優(yōu)選為
Jt丙·-D-葡萄糖50
N, N-ニ甲基甲|y安W5氫化鈉8
芐基氯38.5.另外，在步驟(3)及步驟(4)中，加入混合液及芐基氯后，會(huì)放出熱量，需控制反應(yīng)釜溫度不超過(guò)50°C，但為了確保反應(yīng)的進(jìn)行，溫度不應(yīng)低于40°C。S卩，在步驟(3)及步驟
(4)中，優(yōu)選于40°C 50°C環(huán)境中進(jìn)行。本發(fā)明以雙丙酮-D-葡萄糖及芐基氯為原料，在氫化鈉作用下對(duì)3號(hào)位羥基進(jìn)行節(jié)基化，制備I，2，5，6_ _ -異亞丙基-3-0-節(jié)基-ct -D-咲喃甸萄糖音，即
一 >X>0上述反應(yīng)首先是雙丙酮-D-葡萄糖和氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)，脫掉羥基上面的氫，然后生成的中間體與氯化芐反應(yīng)，生成產(chǎn)物I，2，5，6-ニ-異亞丙基-3-0-芐基-a-D-呋喃葡萄糖苷。傳統(tǒng)方法是先將原料和氯化芐溶于DMF中，然后加入氫化鈉，使之反應(yīng)，兩者均為放熱反應(yīng)，第一個(gè)反應(yīng)產(chǎn)生的熱量可以同時(shí)引發(fā)第二個(gè)反應(yīng)的進(jìn)行，但是這樣就使得產(chǎn)生的熱量過(guò)多，一方面要控制溫度，防止出現(xiàn)噴料，導(dǎo)致反應(yīng)失敗，同時(shí)溫度過(guò)低就要影響反應(yīng)的徹底轉(zhuǎn)化。而本發(fā)明的制備方法是首先將溶劑DMF加入到反應(yīng)釜中，然后加入氫化鈉，在一定溫度范圍內(nèi)，將雙丙酮葡萄糖的DMF溶液加入到上述混合溶液中，可以使雙丙酮-D-葡萄糖與氫化鈉完全徹底反應(yīng)。然后再接著向反應(yīng)體系中滴加芐基氯，使上述反應(yīng)的中間體接著與氯化芐反應(yīng)，不用開冰浴降溫，同時(shí)放出的熱量可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，使之能完全轉(zhuǎn)化，進(jìn)而使反應(yīng)更加充分徹底。


圖I為實(shí)施例制得的I，2，5，6-ニ-異亞丙基-3-0-芐基-a-D-呋喃葡萄糖苷的核磁共振氫譜圖。圖2為實(shí)施例制得的1，2，5，6-ニ-異亞丙基-3-0-芐基-a-D-呋喃葡萄糖苷的核磁共振碳譜圖。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I
I.投料前確定反應(yīng)釜干凈并干燥。2.首先向反應(yīng)釜中通入氬氣，打開攪拌，加入55Kg DMF，之后加入8Kg氫化鈉(以40%的重量百分含量分散在礦物油中)，攪拌20分鐘。3.將50Kg雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解于50Kg DMF中，然后將此溶液慢慢滴加入反應(yīng)釜中，整個(gè)滴加過(guò)程要通過(guò)開冷凝水等降溫措施保證反應(yīng)液溫度低于50°C，滴加完畢后攪拌半小時(shí)。4.向反應(yīng)爸中慢慢滴加38. 5Kg節(jié)基氯,滴加時(shí)要通過(guò)開冷凝水等降溫措施確保反應(yīng)液的溫度低于50°C。滴加完畢后，通過(guò)蒸汽和冷凝水等保溫措施確保反應(yīng)液保持在45°C 50°C范圍內(nèi)，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。5.待反應(yīng)完全，開冷凝水將反應(yīng)液降溫至15°C，加入500Kg冰水淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液保持在15°C攪拌I小吋。以こ酸こ酷異己烷=I I為展開劑進(jìn)行點(diǎn)板檢測(cè)，只有產(chǎn)物點(diǎn)，未發(fā)現(xiàn)原料點(diǎn)。且GC檢測(cè)(氣相色譜)雙丙酮-D-葡萄糖含量O. 9 %。6.用こ酸こ酯對(duì)反應(yīng)液萃取3次，毎次用量為500Kg。使用展開劑為こ酸こ酯異己烷=1 I的點(diǎn)板檢測(cè)水相中沒(méi)有產(chǎn)物。合并有機(jī)相，用重量百分含量為20%的氯化鈉溶液清洗有機(jī)相，最后用16KgNa2S04干燥。減壓蒸餾(溫度為45で、壓カ為_0.09510^)，制得I, 2, 5,6_ ニ -異亞丙基-3-0-節(jié)基_ a -D-咲喃匍萄糖昔。由圖I及圖2可知1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = I. 31 (s,3H) ；1. 37(s,3H) ；1. 43(s,3H) ；1. 49(s,3H) ；3. 98-4. 09(m,2H) ;4. 11 (ddd，J = 3. 76，7. 19,8. 55Hz,2H) ；4. 36(d, J = 6. 01,7. 71Hz,1H) ；4. 58 (d, J = 3. 72Hz, 1H) ；4. 65-4. 67 (m, 2H) ；5. 89 (d, J = 3. 76,13. 33Hz, 1H)；7. 26-7. 35 (m, 5H) ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3) δ = 25. 40 ；26. 20 ；26. 75 ；26. 80 ；67. 36 ；72. 32 ；72. 48 ；81. 29 ；81. 66 ；82. 62 ；105. 26 ；108. 93 ；111. 73 ；127. 60 ；127. 79 ；128. 36 ；137. 61ppm.由核磁共振氫譜圖及核磁共振碳譜圖可以確認(rèn)，制得的產(chǎn)物為1，2，5，6- ニ -異亞丙基-3-0-節(jié)基_ a -D-咲喃匍萄糖昔。實(shí)施例2I.投料前確定反應(yīng)釜干凈并干燥。2.氮?dú)獬浞种脫Q反應(yīng)釜中的空氣，打開攪拌，加入50Kg DMF，之后加入IOKg氫化鈉(以20%的重量百分含量分散在礦物油中)，攪拌20分鐘。3.將55Kg雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解于50Kg DMF中，然后將此溶液慢慢滴加入反應(yīng)釜中，整個(gè)滴加過(guò)程要通過(guò)開冷凝水等降溫措施保證反應(yīng)液溫度低于50°C，滴加完畢后攪拌半小時(shí)。
4.向反應(yīng)爸中慢慢滴加35Kg節(jié)基氯，滴加時(shí)要通過(guò)開冷凝水等降溫措施確保反應(yīng)液的溫度低于50°C。滴加完畢后，通過(guò)蒸汽和冷凝水等保溫措施確保反應(yīng)液保持在45°C 50°C范圍內(nèi)攪拌24小時(shí)。5.待反應(yīng)完全，開冷凝水將反應(yīng)液降溫至20°C，加入500Kg冰水淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液保持在20°C攪拌I小吋。以こ酸こ酷異己烷=I I為展開劑進(jìn)行點(diǎn)板檢測(cè)，只有產(chǎn)物點(diǎn)，未發(fā)現(xiàn)原料點(diǎn)。且GC檢測(cè)雙丙酮-D-葡萄糖含量0.8%。6.用こ酸こ酯對(duì)反應(yīng)液萃取3次，毎次用量為500Kg，展開劑為こ酸こ酯異己烷=I I的點(diǎn)板檢測(cè)水相中沒(méi)有產(chǎn)物。合并有機(jī)相，用重量百分含量為10%的氯化鈉溶液清洗有機(jī)相，最后用20Kg Na2SO4干燥。減壓蒸餾(溫度為50°C、壓カ為_0.090MPa)，制得1,2,5,6- _.-異亞丙基-3-0-節(jié)基_ a -D-咲喃甸萄糖昔。
與實(shí)施例I相同，進(jìn)行氫譜及碳譜譜圖測(cè)試，結(jié)果可以驗(yàn)證產(chǎn)物為1，2，5，6- ニ -異亞丙基-3-0-芐基-a -D-呋喃葡萄糖苷。實(shí)施例3I.投料前確定反應(yīng)釜干凈并干燥。2.首先向反應(yīng)釜中通入氬氣，打開攪拌，加入66Kg DMF，之后加入6Kg氫化鈉(以60%的重量百分含量分散在礦物油中)，攪拌20分鐘。 3.將45Kg雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解于54Kg DMF中，然后將此溶液慢慢滴加入反應(yīng)釜中，整個(gè)滴加過(guò)程要通過(guò)開冷凝水等降溫措施保證反應(yīng)液溫度為50°C，滴加完畢后攪拌半小時(shí)。4.向反應(yīng)爸中慢慢滴加50Kg節(jié)基氯，滴加時(shí)要通過(guò)開冷凝水等降溫措施確保反應(yīng)液的溫度低于50°C。滴加完畢后，通過(guò)蒸汽和冷凝水等保溫措施確保反應(yīng)液保持在45°C 50°C范圍內(nèi)攪拌15小時(shí)。5.待反應(yīng)完全，開冷凝水將反應(yīng)液降溫至15°C，加入500Kg冰水淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液保持在15°C攪拌I小吋。以こ酸こ酷異己烷=I I為展開劑進(jìn)行點(diǎn)板檢測(cè)，只有產(chǎn)物點(diǎn)，未發(fā)現(xiàn)原料點(diǎn)。且GC檢測(cè)雙丙酮-D-葡萄糖含量I %。6.用こ酸こ酯對(duì)反應(yīng)液萃取3次，毎次用量為500Kg，展開劑為こ酸こ酯異己烷=I I的點(diǎn)板檢測(cè)水相中沒(méi)有產(chǎn)物。合并有機(jī)相，重量百分含量為15%的氯化鈉溶液清洗有機(jī)相，最后用16Kg Na2SO4干燥。減壓蒸餾(溫度為45で、壓カ為-O. 095MPa)，制得1，2, 5,6_ ニ -異亞丙基-3-0-節(jié)基_ a -D-咲喃匍萄糖昔。與實(shí)施例I相同，進(jìn)行氫譜及碳譜譜圖測(cè)試，結(jié)果可以驗(yàn)證產(chǎn)物為1，2，5，6- ニ -異亞丙基-3-0-芐基-a -D-呋喃葡萄糖苷。
權(quán)利要求
1.I, 2, 5,6- ニ -異亞丙基-3-0-節(jié)基-a -D-呋喃匍萄糖苷的制備方法，其特征在于，依次按照下述步驟制備而成 (1)向反應(yīng)釜中加入部分N，N-ニ甲基甲酰胺及氫化鈉；(2)將雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解于剩余的N，N-ニ甲基甲酰胺中，制得混合液； (3)將步驟(2)中制得的混合液，于50°C以下滴加到反應(yīng)釜中，混合均勻； (4)向反應(yīng)釜中滴加芐基氯，反應(yīng)5 24小時(shí)； (5)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物萃取、清洗、干燥、減壓蒸餾，制得1，2，5，6_ニ-異亞丙基-3-0-芐基-a -D-呋喃匍萄糖苷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述部分N，N-ニ甲基甲酰胺為N，N-ニ甲基甲酰胺總重量的50 55%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述氫化鈉為以重量百分含量為20% 60%分散在礦物油中的氫化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，在步驟⑷中，所述反應(yīng)的溫度為45°C 50°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，在步驟(I)中，所述反應(yīng)釜內(nèi)為惰性氣體氣氛；所述惰性氣體氣氛為氮?dú)鈿夥栈驓鍤鈿夥铡?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，在步驟(5)中，所述萃取的萃取劑為こ酸こ酯；所述清洗為以10% 20%的氯化鈉溶液反復(fù)清洗反應(yīng)產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，在步驟(5)中，以硫酸鈉粉末，于室溫下干燥反應(yīng)產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，在步驟(5)中，所述減壓蒸餾的溫度為 45 50°C、壓カ為-O. O95MPa -O. O9OMPa。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 8任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述I，2，5，6-ニ-異亞丙基-3-0-芐基-a -D-呋喃葡萄糖苷由下述重量份的各成分制備而成 雙丙酮-D-.葡萄糖45 55 N,N-ニ甲基甲酰胺100 120氫化鈉6~10芐基氯35 50。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述1，2，5，6_ニ-異亞丙基-3-0-芐基-a -D-呋喃葡萄糖苷由下述重量份的各成分制備而成 雙丙SB-D-葡萄糖50Ν，Ν-ニ甲基甲酰胺105 氫化鈉% 芐基氯38丄
全文摘要
本發(fā)明涉及1，2，5，6-二-異亞丙基-3-O-芐基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制備方法，本發(fā)明的依次按照下述步驟制備而成(1)向反應(yīng)釜中加入部分N，N-二甲基甲酰胺及氫化鈉；(2)將雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解于剩余的N，N-二甲基甲酰胺中，制得混合液；(3)將步驟(2)中制得的混合液，于50℃以下緩慢滴加到反應(yīng)釜中，混合均勻；(4)向反應(yīng)釜中緩慢滴加芐基氯，反應(yīng)5～24小時(shí)；(5)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物萃取、清洗、干燥、減壓蒸餾，制得1，2，5，6-二-異亞丙基-3-O-芐基-α-D-呋喃葡萄糖苷。本發(fā)明的制備方法，可使反應(yīng)充分徹底，無(wú)原料殘留，且操作方法簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102690303SQ201210173678
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月30日
發(fā)明者劉頂, 張文岺, 江成真, 王武寶, 趙志東, 鄭夫江 申請(qǐng)人:濟(jì)南圣泉唐和唐生物科技有限公司