專利名稱：一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及化合物分離純化領域，尤其涉及一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法。
背景技術(shù)：
鄰位香蘭素又名鄰香蘭素、鄰香草醛，化學名為2-羥基-3-甲氧基苯甲醛，英文名為o-Vanillin，可作為有機合成中間體，還用于電鍍光亮劑、醫(yī)藥及化妝品。鄰位香蘭素為淡黃色針狀結(jié)晶，熔點為44-45°C，沸點為265-266°C，可溶于乙醇、丙酮、氯仿等，不溶于水。香蘭素，又名香草醛，化學名為4-羥基-3-甲氧基苯甲醛，英文名為Vanillin。香蘭素在國外的應用領域很廣，大量用于生產(chǎn)醫(yī)藥中間體，也用于植物生長促進劑、殺菌劑、 潤滑油消泡劑、電鍍光亮劑、印制線路板生產(chǎn)導電劑等。在國內(nèi)，作為香料工業(yè)中最大的品種，香蘭素主要用于食品添加劑，近幾年在醫(yī)藥領域的應用不斷拓寬，已成為香蘭素應用最有潛力的領域。香蘭素為白色或微黃色結(jié)晶，分子式為C8H8O3，分子量為152. 15，熔點為 81-83°C (lit.)，沸點為285°C，微溶于冷水，易溶于熱水、乙醇、乙醚、氯仿和熱揮發(fā)油中。從工業(yè)應用的角度來看，目前的研究多集中在香蘭素的合成和分離，而關(guān)于鄰位香蘭素合成和分離方 法的文獻較少，因為所有合成方法均有較多的香蘭素產(chǎn)生，獲得鄰位香蘭素的主要方法是在制取粗品香蘭素后通過水汽氣蒸餾、精餾等方法分離出鄰位香蘭素。例如，利用賴默-梯曼(Reimer-Tiemann)反應進行香蘭素和鄰位香蘭素的合成是一種常用的制備方法。具體為愈創(chuàng)木酚在堿性條件下和三氯甲烷反應生成香蘭素和鄰位香蘭素的混合物，該混合物中鄰位香蘭素含量較低，通過初步純化，可得到鄰位香蘭素含量相對較高且雜質(zhì)含量相對較少的混合物，因此,從適合工業(yè)化生產(chǎn)的方面來看,如何對該混合物進一步進行分離純化從而分別得到鄰位香蘭素和香蘭素純品是目前亟待解決的新課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，尤其提供一種當上述混合物中鄰位香蘭素含量相對較高且雜質(zhì)含量相對較少時的分離純化方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法， 該分離純化方法包括如下步驟(I)將所述的混合物通過分餾柱進行真空分餾，加熱溫度80-100°C，氣溫30_50°C 得到第一前餾份，加熱溫度升至110-130°C，氣溫60-90°C得到第一過渡餾份，加熱溫度升至160-180°C得到第一后餾份；(2)將所述的第一過渡餾分通過分餾柱進行真空分餾，加熱溫度為110_130°C，氣溫A以下接收為第二前餾分，氣溫A以上接收為第二后餾分，所述A選自70-90°C中的任一
溫度;(3)將所述的第一后餾分與甲苯混合，所述第一后餾分與所述甲苯的重量比為1:2-2:1，30-70°C加熱溶解后，降溫至0-15°C，晶體析出后抽濾，得到香蘭素晶體；(4)將所述的第二后餾分加熱溶解后，滴加到由10-50重量份的水、O. 1-1. 5重量份的碳酸氫鈉、O. 1-6重量份的甲醇組成的混合溶液中，所述第二后餾分與所述混合溶液的重量比為1:5-1:50，后降溫至0-15°C，晶體析出后抽濾，得到鄰位香蘭素晶體；采用由上述重量比例的水、碳酸氫鈉和甲醇組成的混合溶液，使得第二后餾份中的鄰位香蘭素得到充分、快速的析出，而香蘭素和其它雜質(zhì)則極少析出；在所述步驟(I)中，在所述的分餾柱中裝有環(huán)填料，加熱溫度85-95°C，氣溫 35-50°C得到所述第一前餾份，加熱溫度升至115-125 ，氣溫70-90°C得到所述第一過渡餾份，加熱溫度升至165-175 得到所述第一后餾份；在所述步驟(2)中，在所述的分餾柱中裝有環(huán)填料，加熱溫度為115-125 ，氣溫A以下接收為所述第二前餾分，氣溫A以上接收為所述第二后餾分，所述A選自75-85°C中的任一溫度；在所述步驟(3)中，所述第一后餾分與所述甲苯的重量比為4:5-8:5，所述加熱溶解溫度為40-60°C，降溫至0-10°C ;在所述步驟(4)中，將所述的第二后餾分加熱溶解后，滴加到由20-30重量份數(shù)的水、O. 5-1重量份數(shù)的碳酸氫鈉、I. 5-2. 5重量份數(shù)的甲醇組成混合溶液中，所述第二后餾分與所述混合溶液的重量比為1:5-1:20，后降溫至0-10°C，晶體析出后抽濾，得到鄰位香蘭素晶體；在所述的混合物中，鄰位香蘭素的重量含量大于等于40%，雜質(zhì)重量含量小于等于10% ;在所述的混合物中，鄰位香蘭素的重量含量大于等于60% ;在所述的混合物中，鄰位香蘭素的重量含量大于等于80%;在所述的混合物中，雜質(zhì)的重量含量小于等于5%;所述的環(huán)填料為Θ環(huán)填料、 鮑爾環(huán)填料、矩鞍環(huán)填料中的任意一種。 本發(fā)明的要點在于它的混合物的分離純化方法。其原理是利用鄰位香蘭素和香蘭素沸點的細微差別，將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物，通過選擇合適的分餾條件通過分餾柱進行初步分餾和進一步分餾，可分別得到含有香蘭素純度較高的餾份和含有鄰位香蘭素純度較高的餾份，再利用鄰位香蘭素和香蘭素對不同溶劑溶解度的差異，將含有香蘭素純度較高的餾份通過甲苯進行結(jié)晶，將含有鄰位香蘭素純度較高的餾份通過由水、碳酸氫鈉和甲醇組成的混合溶液進行結(jié)晶，即可分別得到香蘭素和鄰位香蘭素純品。一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有更適合香蘭素和鄰位香蘭素混合物中鄰位香蘭素含量較高且雜質(zhì)含量較少的混合物的分離純化，分離純化條件溫和，收率較高，原料易得，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點，將廣泛的應用于化合物分離純化領域中。
具體實施例方式實施例一(I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為40%,香蘭素的重量含量為50%,雜質(zhì)重量含量為10%),通過內(nèi)置I. 5X1. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為80°C，氣溫30°C _40°C出溜，得到第一前餾分， 重量為6克。后油浴加熱溫度升至130°C，氣溫在60-90°C接收為第一過渡餾分，重量為38 克。油浴加熱溫度升至160°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為42克。(2)進一步分餾
將第一過渡餾分38克加入到50毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置I. 5 X I. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為110°C，氣溫85°C以下接收為第二前餾分，重量為6克， 85°C以上接收為第二后懼分,重量為28克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分42克加入到200毫 升四口瓶中，加入84克甲苯，30°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至(TC結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到37克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率82%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的28克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為82%)加熱溶解，用滴管滴加到由137. 3克水、I. 37克碳酸氫鈉、I. 37克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至0°C，抽濾，稱重得22克黃色晶體即為鄰位香蘭素,收率61%。實施例二( I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為45%,香蘭素的重量含量為45%,雜質(zhì)重量含量為10%),通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為85°C，氣溫30°C _40°C出溜，得到第一前餾分，重量為7克。后油浴加熱溫度升至125°C，氣溫在60°C _85°C接收為第一過渡餾分，重量為42 克。油浴加熱溫度升至165°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為39克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分42克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為115°C，氣溫80°C以下接收為第二前餾分，重量為4克， 80°C以上接收為第二后懼分,重量為36克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分39克加入到200毫升四口瓶中，加入57克甲苯，40°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到35克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素，收率86%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的36克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為93%)加熱溶解，用滴管滴加到由205. 7克水、30. 86克碳酸氫鈉、123. 42克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得33克黃色晶體即為鄰位香蘭素,收率81%。實施例三( I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為50%,香蘭素的重量含量為45%,雜質(zhì)重量含量為5%),通過內(nèi)置6X6 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為90°C，氣溫30°C _45°C出溜，得到第一前餾分，重量為 5克。后油浴加熱溫度升至120°C，氣溫在60°C _80°C接收為第一過渡餾分，重量為43克。 油浴加熱溫度升至170°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為40克。
(2)進一步分餾將第一過渡餾分43克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置6X6 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為120°C，氣溫75°C以下接收為第二前餾分，重量為2克， 75°C以上接收為第二后懼分,重量為40克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為I克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分40克加入到200毫升四口瓶中，加入40克甲苯，50°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至10°c結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到34克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率84%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的40克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為80%)加熱溶解，用滴管滴加到由598克水、I. 2克碳酸氫鈉、I. 2克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得30克黃色晶體即為鄰位香蘭素， 收率6、7%。實施例四(I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為55%,香蘭素的重量含量為36%,雜質(zhì)重量含量為9%),通過內(nèi)置I. 5X I. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為95°C，氣溫30°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為10克。后油浴加熱溫度升至115°C，氣溫在60°C -90°C接收為第一過渡餾分，重量為 52克。油浴加熱溫度升至175°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為32克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分52克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置I. 5 X I. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為125°C，氣溫70°C以下接收為第二前餾分，重量為4 克，70°C以上接收為第二后懼分,重量為46克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分32克加入到100毫升四口瓶中，加入20克甲苯，60°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至15°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到28克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率86%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的46克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為88%)加熱溶解，用滴管滴加到由800克水、24克碳酸氫鈉、96克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至10°C，抽濾，稱重得39克黃色晶體即為鄰位香蘭素， 收率79%。實施例五( I)初步分餾 將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為60%,香蘭素的重量含量為35%,雜質(zhì)重量含量為5%),通過內(nèi)置3X 3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為100°C，氣溫35°C -50°C出溜，得到第一前餾分，重量為 5克。后油浴加熱溫度升至110°C，氣溫在70°C _90°C接收為第一過渡餾分，重量為50克。油浴加熱溫度升至180°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為29克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分50克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為130°C，氣溫80°C以下接收為第二前餾分，重量為2克， 80°C以上接收為第二后懼分,重量為46克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分29克加入到100毫升四口瓶中，加入14. 5克甲苯，70°C加熱攪拌， 使之溶解，后降溫至10°c結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到27克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素，收率86%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的46克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為89%)加熱溶解，用滴管滴加到由956克水、3. 2克碳酸氫鈉、191克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至10°C，抽濾，稱重得39克黃色晶體即為鄰位香 蘭素，收率72%。實施例六( I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為65%,香蘭素的重量含量為33%,雜質(zhì)重量含量為2%),通過內(nèi)置I. 5 X I. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為95°C，氣溫35°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為3克。后油浴加熱溫度升至115°C，氣溫在70°C _85°C接收為第一過渡餾分，重量為56 克。油浴加熱溫度升至175°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為27克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分56克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為120°C，氣溫80°C以下接收為第二前餾分，重量為I克， 80°C以上接收為第二后懼分,重量為53克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為I. 5克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分27克加入到100毫升四口瓶中，加入33. 75克甲苯，60°C加熱攪拌， 使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到25克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率84%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的53克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為98%)加熱溶解，用滴管滴加到由1472克水、110克碳酸氫鈉、7. 36克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得51克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率87%。實施例七( I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為70%,香蘭素的重量含量為29%,雜質(zhì)重量含量為1%),通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為95°C，氣溫30°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為I. 5克。后油浴加熱溫度升至120°C，氣溫在60°C -85°C接收為第一過渡餾分，重量為62 克。油浴加熱溫度升至170°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為24克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分62克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置6X6 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為120°C，氣溫75°C以下接收為第二前餾分，重量為2克， 75°C以上接收為第二后懼分,重量為58克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為I克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分24克加入 到100毫升四口瓶中，加入15克甲苯，50°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至(TC結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到22克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素，收率84%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的58克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為93%)加熱溶解，用滴管滴加到由1845克水、46. I克碳酸氫鈉、138. 4克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得53克黃色晶體即為鄰位香蘭素,收率84%。實施例八( I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為75%,香蘭素的重量含量為16%,雜質(zhì)重量含量為9%),通過內(nèi)置I. 5X I. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為90°C，氣溫30°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為6克。后油浴加熱溫度升至120°C，氣溫在70°C _90°C接收為第一過渡餾分，重量為67 克。油浴加熱溫度升至165°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為13克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分67克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為125°C，氣溫80°C以下接收為第二前餾分，重量為2克， 80°C以上接收為第二后懼分,重量為62克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2. 5克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分13克加入到100毫升四口瓶中，加入16. 25克甲苯，40°C加熱攪拌， 使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到11克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率76%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的62克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為92%)加熱溶解，用滴管滴加到由2111克水、105. 5克碳酸氫鈉、263. 8克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得56克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率83%。實施例九( I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為80%,香蘭素的重量含量為15%,雜質(zhì)重量含量為5%),通過內(nèi)置I. 5 X I. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為85°C，氣溫30°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為5克。后油浴加熱溫度升至125°C，氣溫在60°C _90°C接收為第一過渡餾分，重量為70 克。油浴加熱溫度升至160°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為10克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分70克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為125°C，氣溫75°C以下接收為第二前餾分，重量為3克， 75°C以上接收為第二后懼分,重量為62克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2. 5克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分10克加入到50毫升四口瓶中，加入14克甲苯，30°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至10°c結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到8. 6克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素，收率63. 7%。
(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的62克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為95%)加熱溶解，用滴管滴加到由2616克水、43. 6克碳酸氫鈉、130. 8克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至10°C，抽濾，稱重得56克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率78%。實施例十( I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為85%,香蘭素的重量含量為7%,雜質(zhì)重量含量為8%),通過內(nèi)置I. 5X1. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為80°C，氣溫30°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為6克。后油浴加熱溫度升至130°C，氣溫在60°C _80°C接收為第一過渡餾分，重量為72 克。油浴加熱溫度升至165°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為6克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分72克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為115°C，氣溫80°C以下接收為第二前餾分，重量為12克， 80°C以上接收為第二后懼分,重量為56克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為3克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分6克加入到50毫升四口瓶中，加入12克甲苯，30°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到4克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率63%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的56克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為93%)加熱溶解，用滴管滴加到由2507克水、83. 6克碳酸氫鈉、209克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至15°C，抽濾，稱重得50克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率65%。實施例i^一(I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為90%,香蘭素的重量含量為8%,雜質(zhì)重量含量為2%),通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為80°C，氣溫30°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為 2克。后油浴加熱溫度升至130°C，氣溫在60°C _90°C接收為第一過渡餾分，重量為76克。 油浴加熱溫度升至160°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為6克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分76克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為110°C，氣溫75°C以下接收為第二前餾分，重量為6克， 75°C以上接收為第二后懼分,重量為66克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分6克加入到50毫升四口瓶中，加入3克甲苯，60°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到4. 5克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率63%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素 將上面分餾得到的66克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為92%)加熱溶解，用滴管滴加到由1168克水、25. 4克碳酸氫鈉、126. 9克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至10°C，抽濾，稱重得60克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率74%。實施例十二(I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為95%,香蘭素的重量含量為4%,雜質(zhì)重量含量為1%),通過內(nèi)置I. 5X1. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為85°C，氣溫35°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為I克。后油浴加熱溫度升至130°C，氣溫在70°C _90°C接收為第一過渡餾分，重量為82 克。油浴加熱溫度升至165°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為4克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分82克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為115°C，氣溫75°C以下接收為第二前餾分，重量為5克， 75°C以上接收為第二后懼分,重量為72克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2. 5克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分4克加入到50毫升四口瓶中，加入3克甲苯，50°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到2克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素，收率56%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的72克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為93%)加熱溶解，用滴管滴加到由2627. 3克水、101克碳酸氫鈉、151. 6克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得66克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率77%。實施例十三(I)初步分餾
將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為60%,香蘭素的重量含量為30%,雜質(zhì)重量含量為10%),通過內(nèi)置I. 5X1. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為85°C，氣溫30°C _50°C出溜，得到第一前餾分， 重量為8克。后油浴加熱溫度升至130°C，氣溫在60°C _90°C接收為第一過渡餾分，重量為 52克。油浴加熱溫度升至165°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為24克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分52克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為115°C，氣溫85°C以下接收為第二前餾分，重量為5克， 85°C以上接收為第二后懼分,重量為42克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為3克。(3)結(jié)晶香蘭素
將第一后餾分24克加入到50毫升四口瓶中，加入26克甲苯，50°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到22克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素，收率81%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的42克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為92%)加熱溶解，用滴管滴加到由775克水、12. 9克碳酸氫鈉、51. 7克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得38克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率70%。實施例十四(I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為80%,香蘭素的重量含量為10%,雜質(zhì)重量含量為10%),通過內(nèi)置I. 5X1. 5 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為95°C，氣溫35°C _50°C出溜，得到第一前餾分， 重量為8克。后油浴加熱溫度升至125°C，氣溫在60°C _90°C接收為第一過渡餾分，重量為 70克。油浴加熱溫度升至165°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為9克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分70克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為115°C，氣溫90°C以下接收為第二前餾分，重量為6克， 90°C以上接收為第二后懼分,重量為60克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為3克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分9克加入到50毫升四口瓶中，加入10克甲苯，50°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到6克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素，收率67%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的60克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為96%)加熱溶解，用滴管滴加到由1090. 9克水、54. 5克碳酸氫鈉、54. 5克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得56克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率78%。實施例十五
(I)初步分餾 將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為40%,香蘭素的重量含量為50%,雜質(zhì)重量含量為10%),通過內(nèi)置鮑爾環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為90°C，氣溫30°C _40°C出溜，得到第一前餾分，重量為 8克。后油浴加熱溫度升至120°C，氣溫在60-90°C接收為第一過渡餾分，重量為36克。油浴加熱溫度升至160°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為42克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分36克加入到50毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置鮑爾環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為110°c，氣溫85°C以下接收為第二前餾分，重量為6克，85°C 以上接收為第二后懼分，重量為27克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2克。(3)結(jié)晶香蘭素
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將第一后餾分42克加入到200毫升四口瓶中，加入66克甲苯，30°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至(TC結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到37克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率82%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的27克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為90%)加熱溶解，用滴管滴加到由132. 3克水、I. 32克碳酸氫鈉、I. 32克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至0°C，抽濾，稱重得23克黃色晶體即為鄰位香蘭素,收率64%。實施例十六(I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為65%，香蘭素的重量含量為33%，雜質(zhì)重量含量為2%)，通過內(nèi)置矩鞍環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為95°C，氣溫35°C -50°C出溜，得到第一前餾分，重量為3 克。后油浴加熱溫度升至115°C，氣溫在70°C-85°C接收為第一過渡餾分，重量為56克。油浴加熱溫度升至175°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為26克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分56克加入到100毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置矩鞍環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為120°C，氣溫80°C以下接收為第二前餾分，重量為2克，80°C 以上接收為第二后懼分，重量為52克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為I. 5克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分26克加入到100毫升四口瓶中，加入33. 75克甲苯，60°C加熱攪拌， 使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到23克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素,收率77%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的52克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為98%)加熱溶解，用滴管滴加到由1472克水、110克碳酸氫鈉、7. 36克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得50克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率85%。
實施例十七(I)初步分餾將鄰位香蘭素和香蘭素的混合物90克(該混合物通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為85%,香蘭素的重量含量為12%,雜質(zhì)重量含量為3%),通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為90°C，氣溫35°C _50°C出溜，得到第一前餾分，重量為I克。后油浴加熱溫度升至130°C，氣溫在70°C _90°C接收為第一過渡餾分，重量為76. 5 克。油浴加熱溫度升至170°C，蒸出的液體為第一后餾分，重量為12克。(2)進一步分餾將第一過渡餾分76. 5克加入到150毫升分餾瓶中，通過內(nèi)置3X3 Θ環(huán)填料的分餾柱進行真空分餾。油浴加熱溫度為120°C，氣溫80°C以下接收為第二前餾分，重量為1.5 克，80°C以上接收為第二后懼分,重量為72克,分懼瓶中殘留的雜質(zhì)重量為2克。(3)結(jié)晶香蘭素將第一后餾分12克加入到50毫升四口瓶中，加入10克甲苯，50°C加熱攪拌，使之溶解，后降溫至5°C結(jié)晶 。 發(fā)現(xiàn)析出黃色晶體。抽濾，得到9. 8克白色略帶黃色的晶體即為香蘭素，收率90. 7%。(4)結(jié)晶鄰位香蘭素將上面分餾得到的72克第二后餾分(該第二后餾份通過HPLC測定，鄰位香蘭素的重量含量為96%)加熱溶解，用滴管滴加到由647. 5克水、20. 7克碳酸氫鈉、51. 8克甲醇組成的混合溶液中，有黃色晶體析出，后降溫至5°C，抽濾，稱重得68克黃色晶體即為鄰位香蘭素，收率88. 9%。經(jīng)HPLC測定，實施例一至實施例十七中得到的鄰位香蘭素和香蘭素晶體的純度均在99%以上。
權(quán)利要求
1.一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于該分離純化方法包括如下步驟(1)將所述的混合物通過分餾柱進行真空分餾，加熱溫度80-10(TC，氣溫30-50°C得到第一前餾份，加熱溫度升至110-130°C，氣溫60-90°C得到第一過渡餾份，加熱溫度升至 160-180°C得到第一后餾份；(2)將所述的第一過渡餾分通過分餾柱進行真空分餾，加熱溫度為110-130°C，氣溫A 以下接收為第二前餾分，氣溫A以上接收為第二后餾分，所述A選自70-90°C中的任一溫度；(3)將所述的第一后餾分與甲苯混合，所述第一后餾分與所述甲苯的重量比為 1:2-2:1，30-70°C加熱溶解后，降溫至0-15°C，晶體析出后抽濾，得到香蘭素晶體；(4)將所述的第二后餾分加熱溶解后，滴加到由10-50重量份的水、O.1-1. 5重量份的碳酸氫鈉、O. 1-6重量份的甲醇組成的混合溶液中，所述第二后餾分與所述混合溶液的重量比為1:5-1:50，后降溫至0-15°C，晶體析出后抽濾，得到鄰位香蘭素晶體 ；采用由上述重量比例的水、碳酸氫鈉和甲醇組成的混合溶液，使得第二后餾份中的鄰位香蘭素得到充分、快速的析出，而香蘭素和其它雜質(zhì)則極少析出。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于在所述步驟(I)中，在所述的分餾柱中裝有環(huán)填料，加熱溫度85-95°C，氣溫35-50 V得到所述第一前餾份，加熱溫度升至115-125 ，氣溫70-90°C得到所述第一過渡餾份，加熱溫度升至165-175 得到所述第一后餾份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于在所述步驟(2)中，在所述的分餾柱中裝有環(huán)填料，加熱溫度為115-125°C，氣溫A以下接收為所述第二前餾分，氣溫A以上接收為所述第二后餾分，所述A選自75-85°C中的任一溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于在所述步驟(3)中，所述第一后餾分與所述甲苯的重量比為4:5-8:5，所述加熱溶解溫度為40-60°C，降溫至0-10°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于在所述步驟(4)中，將所述的第二后餾分加熱溶解后，滴加到由20-30重量份數(shù)的水、O.5-1重量份數(shù)的碳酸氫鈉、I. 5-2. 5重量份數(shù)的甲醇組成混合溶液中，所述第二后餾分與所述混合溶液的重量比為1:5-1:20，后降溫至0-10°C，晶體析出后抽濾，得到鄰位香蘭素晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4或5所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于在所述的混合物中，鄰位香蘭素的重量含量大于等于40%，雜質(zhì)重量含量小于等于10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于在所述的混合物中，鄰位香蘭素的重量含量大于等于60%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于在所述的混合物中，鄰位香蘭素的重量含量大于等于80%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于在所述的混合物中，雜質(zhì)的重量含量小于等于5%。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，其特征在于所述的環(huán)填料為Θ環(huán)填料、鮑爾環(huán)填料、矩鞍環(huán)填料中的任意一種。全文摘要
一種應用于化合物分離純化領域中的鄰位香蘭素和香蘭素混合物的分離純化方法，將混合物通過分餾柱進行真空分餾，氣溫得到第一前餾份，氣溫得到第一過渡餾份，加熱溫度得到第一后餾份；將所述的第一過渡餾分通過分餾柱進行真空分餾；將所述的第一后餾分與甲苯混合，加熱溶解后，晶體析出后抽濾，得到香蘭素晶體；將所述的第二后餾分加熱溶解后，滴加水、碳酸氫鈉、甲醇組成的混合溶液中，晶體析出后抽濾，得到鄰位香蘭素晶體；采用由上述重量比例的水、碳酸氫鈉和甲醇組成的混合溶液，使得第二后餾份中的鄰位香蘭素得到充分、快速的析出，而香蘭素和其它雜質(zhì)則極少析出。該發(fā)明適合香蘭素和鄰位香蘭素混合物中鄰位香蘭素含量較高且雜質(zhì)含量較少的混合物的分離純化，分離純化條件溫和，收率較高，原料易得，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C45/82GK102718640SQ20121018153
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月4日
發(fā)明者周聯(lián)波, 徐虎, 楊亞圣, 楊漸飛 申請人:東北制藥集團股份有限公司