專利名稱：布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述的是化合物、制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和藥物、以及使用這些化合物和組合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
布魯頓酪氨酸激酶(Bruton，s tyrosine kinase, Btk), —種非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，是在除了 T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞之外的所有造血細(xì)胞類型中表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)酶。Btk在連接細(xì)胞表面B細(xì)胞受體(B-cell receptor,BCR)刺激至下游細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答的B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中扮演至關(guān)重要的角色。Btk是B細(xì)胞發(fā)育、激活、信號(hào)傳導(dǎo)和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物(Kurosaki，Curr Op Imm,2000, 276-281 ;SchaefTer 和 Schwartzberg, Curr Op Imm2000, 282-288)。另外，Btk 在眾多其它造血細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起作用，例如在巨噬細(xì)胞中的Toll樣受體(Toll likereceptor, TLR)和細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的TNF-a產(chǎn)生、在肥大細(xì)胞中的免疫球蛋白E受體(Fe e RI)信號(hào)傳導(dǎo)、在B-譜系淋巴樣細(xì)胞中抑制Fas/APO-1細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)以及膠原刺激的血小板聚集。參見例如C. A. Jeffries等(2003), Journal of Biological Chemistry278 :26258-26264 ;N.J.Horwood 等(2003),The Journal of Experimental Medicinel97 1603-1611 ;Iwaki 等(2005)，Journal of Biological Chemistry280(48) :40261-40270;Vassilev 等(1999), Journal of Biological Chemistry274(3) :1646-1656 ;Quek 等(1998), Current Biology8(20) :1137_1140。發(fā)明概述本文描述布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’ s tyrosine kinase,Btk)的抑制劑。本文也描述Btk的不可逆抑制劑。進(jìn)一步描述Btk的不可逆抑制劑，其與Btk上的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵。本文進(jìn)一步描述其它酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，其中所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸殘基(包括Cys 481殘基)并可以與所述不可逆抑制劑形成共價(jià)鍵而與Btk共享同源性(例如酪氨酸激酶，本文稱為“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物”)。本文也描述用于合成這些不可逆抑制劑的方法，使用這些不可逆抑制劑治療疾病(包括Btk的不可逆抑制作用給罹患該病的患者提供治療益處的疾病)的方法。還描述藥物制劑，其包含Btk的不可逆抑制劑。本文描述的化合物包括那些具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)的結(jié)構(gòu)的化合物，及其藥物可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸和前體藥物。在某些實(shí)施方式中，也提供了具有由式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一個(gè)所代表的結(jié)構(gòu)的化合物的異構(gòu)體和化學(xué)保護(hù)形式。一方面，本文提供式⑶化合物。式⑶如下
權(quán)利要求
1.一種制備I-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)哌啶-I-基)丙-2-烯-I-酮(化合物4)的方法，該方法包括 用酸處理化合物3
2.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述酸是鹽酸。
3.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述酸是二噁烷中的鹽酸。
4.權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法包括用二噁烷中的鹽酸處理化合物3，然后干燥并濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，并用丙烯酰氯偶連。
5.權(quán)利要求I所述的方法，其中用檸檬酸水溶液和鹽水洗滌化合物4。
6.權(quán)利要求I所述的方法，其中用快速色譜法純化化合物4。
7.權(quán)利要求I所述的方法，其中化合物3以R構(gòu)型和S構(gòu)型的混合物存在，化合物4以R構(gòu)型和S構(gòu)型的混合物存在。
8.權(quán)利要求I所述的方法，其中化合物3以R構(gòu)型存在，化合物4以R構(gòu)型存在。
9.權(quán)利要求I所述的方法，其中化合物3以S構(gòu)型存在，化合物4以S構(gòu)型存在。
10.權(quán)利要求I所述的方法，其還包括形成化合物4的藥物可接受的鹽。
11.權(quán)利要求I所述的方法，其還包括將化合物4與無機(jī)酸反應(yīng)形成藥物可接受的鹽。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述無機(jī)酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、或偏磷酸。
13.權(quán)利要求I所述的方法，其還包括將化合物4與有機(jī)酸反應(yīng)形成藥物可接受的鹽。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述有機(jī)酸是乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環(huán)-[2. 2. 2]辛-2-烯-I-甲酸、葡庚糖酸、4，4’ -亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-I-甲酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、或粘康酸。
15.權(quán)利要求I所述的方法，其中化合物3是在Mitsunobu反應(yīng)條件下將化合物2
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中Mitsunobu反應(yīng)條件包括使用聚合物連接三苯膦、偶氮二甲酸二異丙酯、和四氫呋喃。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中化合物3用快速色譜法純化。
全文摘要
本發(fā)明公開了與布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)形成共價(jià)鍵的化合物。本發(fā)明也描述了Btk的不可逆抑制劑。本發(fā)明還公開了所述化合物的制備方法。本發(fā)明也公開了包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開了Btk抑制劑單獨(dú)使用或者與其它治療藥聯(lián)合使用以治療自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、癌癥包括淋巴瘤以及炎性疾病或病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102746305SQ20121020004
公開日2012年10月24日 申請日期2006年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日
發(fā)明者E·維爾納, L·霍尼伯格, Z·潘 申請人:藥品循環(huán)公司