專利名稱：(2s)-2-[[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物(2S) -2- [ [ (9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]_3_ (2，2_ 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
化合物(2S)-2_[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]_3_ (2，2_ 二甲基_1，3_苯 并二惡茂-5-基)丙酸是一種應(yīng)用于多肽合成領(lǐng)域的一種非天然氨基酸保護(hù)試劑，在已公開的美國(guó)專利US 2010/0087622 Al中，其合成經(jīng)過七步，操作難度較大。本發(fā)明對(duì)合成路線做了改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種(2S)-2_[[(9H-芴_9_基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2，2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的制備方法，主要解決現(xiàn)有合成路線步驟多、操作難度大的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案一種(2S)-2_[[(9H-芴_9_基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2, 2_ 二甲基_1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸制法，包括以下步驟
由左旋多巴與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺反應(yīng)生成芴甲氧羰酰左旋多巴，由芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2_ 二甲氧基丙烷反應(yīng)生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3- (2，2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸；
芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2- 二甲氧基丙烷反應(yīng)生成(2S) -2- [ [ (9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]_3-(2，2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸步驟中溶劑使用四氫呋喃，催化劑使用對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽；
由左旋多巴與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺反應(yīng)生成芴甲氧羰酰左旋多巴的操作步驟為，將左旋多巴與碳酸氫鈉摩爾比1: 1^6混合，加入水?dāng)嚢?，加入丙酮攪拌，加入與左旋多巴摩爾比為1:0. 8^1. 3芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，攪拌過夜，旋蒸除去丙酮，乙醚洗水層，加入乙酸乙酯，調(diào)PH至酸性，分液，萃取，水洗乙酸乙酯層，干燥，濃縮，加入石油醚結(jié)晶，得芴甲氧羰酰左旋多巴；
芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2- 二甲氧基丙烷反應(yīng)生成(2S) -2- [ [ (9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3- (2，2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的操作步驟如下，將芴甲氧羰酰左旋多巴溶于四氫呋喃中，加入摩爾比為I :廣20的2，2-二甲氧基丙烷，加入摩爾比為
0.ro. 5的對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽，回流0. 5^50小時(shí)，反應(yīng)后濃縮掉四氫呋喃，加入乙酸乙酯溶解，蒸餾水洗若干次，氯化鐵溶液洗若干次，水洗若干次乙酸乙酯層干燥，過濾，濃縮，在石油醚乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2，2-二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明只用了兩步解決了以往技術(shù)中七步解決的問題，收率為55-77%左右，操作簡(jiǎn)單，易于放大。本發(fā)明利用了氯化鐵與鄰苯二酚的特征反應(yīng)降低了未反應(yīng)的原料芴甲氧羰酰左旋多巴在有機(jī)溶劑中的溶解性，以便在萃取過程中逐步將未縮合的原料除去，放寬了反應(yīng)條件，易于操作，易于拿到產(chǎn)品，省時(shí)省力。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I
將左旋多巴與碳酸氫鈉摩爾比1:4混合，加入水?dāng)嚢瑁尤氡獢嚢?，加入與左旋多巴摩爾比為1:0. 95芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，攪拌過夜，旋蒸除去丙酮，乙醚洗水層，加入乙酸乙酯，調(diào)PH至4，分液，萃取，水洗乙酸乙酯層，干燥，濃縮，加入石油醚結(jié)晶，過濾，烘干，得芴甲氧羰酰左旋多巴。芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2- 二甲氧基丙烷反應(yīng)生成(2S) -2- [ [ (9H-芴_9_基甲氧基)羰基]氨基]-3- (2，2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的操作步驟如下，將芴甲氧羰酰左旋多巴溶于四氫呋喃中，加入摩爾比為1:10的2，2- 二甲氧基丙烷，加入摩爾比 為1:0.2的對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽，回流8小時(shí)，反應(yīng)后濃縮掉四氫呋喃，加入乙酸乙酯溶解，蒸餾水洗I次，氯化鐵溶液洗3次，水洗2次，乙酸乙酯層干燥，過濾，濃縮，在石油醚乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到(2S) -2-[ [ (9H-荷-9-基甲氧基)擬基]氨基]-3- (2, 2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸。收率65%。核磁氫譜NMR(500 MHz, CDC13) : d 11.16 (br, 1H), 7. 81 - 7. 29 (m, 8H)，6.71-6.54 (m, 3H)，5. 41 (d, 1H)，4. 72 (m, 1H)，4.52 - 4.24 (m, 3H), 3. 18 - 3. 06(m, 2H), I. 67 (s, 6H) 質(zhì)譜:正離子 MH+ 460.58。實(shí)施例2
將左旋多巴Imol,碳酸氫鈉5mol,固體混合均勻,加入3升水?dāng)嚢?加入2. 5升丙酮，攪拌，緩慢加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺0. 95mol,攪拌過夜，旋蒸，除去丙酮，大量粘稠固體析出，加入I升乙醚，劇烈攪拌5分鐘，分液，向水層中加入2升乙酸乙酯，攪拌，用3當(dāng)量鹽酸調(diào)水層PH值到3，體系澄清，分液，水層用I升乙酸乙酯再提取一次，合并乙酸乙酯層，用I當(dāng)量鹽酸洗一次，水洗一次，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過夜，濾去無水硫酸鈉，濃縮乙酸乙酯層，用石油醚洗固體，固體濾出，烘干，得到產(chǎn)品芴甲氧羰酰左旋多巴0. 9mol;
將芴甲氧羰酰左旋多巴0. 9mol轉(zhuǎn)移至10升燒瓶中，加入5升干燥四氫呋喃，加入2，2-二甲氧基丙烷lmol，加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽0. Imol,攪拌，回流8小時(shí)，旋蒸回收四氫呋喃，加2升乙酸乙酯進(jìn)入到旋蒸瓶中，加入I升水，攪拌分液，水洗兩次，配制0. 5mol/L的氯化鐵溶液3升，分四次洗滌乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，過夜，濾掉無水硫酸鈉，濃縮乙酸乙酯層至300ml，傾入至100毫升石油醚中，靜止過夜，結(jié)晶逐漸形成，過濾洗滌，得到產(chǎn)品(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3- (2，2- 二甲基-I, 3-苯并二惡茂-5-基)丙酸0. 72mol，純度97. 1%，收率72%。實(shí)施例3
將左旋多巴lmol,碳酸氫鈉4mol,固體混合均勻,加入3升水?dāng)嚢?加入2. 5升丙酮，攪拌，緩慢加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺0. 9mol,攪拌過夜，旋蒸，除去丙酮，大量粘稠固體析出，加入I升乙醚，劇烈攪拌5分鐘，分液，向水層中加入2升乙酸乙酯，攪拌，用3當(dāng)量鹽酸調(diào)水層PH值到3，體系澄清，分液，水層用I升乙酸乙酯再提取一次，合并乙酸乙酯層，用I當(dāng)量鹽酸洗一次，水洗一次，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過夜，濾去無水硫酸鈉，濃縮乙酸乙酯層，用石油醚洗固體，固體濾出，烘干，得到產(chǎn)品芴甲氧羰酰左旋多巴0. 85mol;
將芴甲氧羰酰左旋多巴0. 85mol轉(zhuǎn)移至10升燒瓶中，加入5升干燥四氫呋喃，加入2，2- 二甲氧基丙燒15mol,加入對(duì)甲苯磺酸卩比唳鹽0. lmol,攪拌，回流4小時(shí),旋蒸回收四氫呋喃，加2升乙酸乙酯進(jìn)入到旋蒸瓶中，加入I升水，攪拌分液，水洗兩次，配制0. 4mol/L的氯化鐵溶液3升，分四次洗滌乙酸乙酯層，乙酸乙 酯層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，過夜，濾掉無水硫酸鈉，濃縮乙酸乙酯層至250ml，傾入至100毫升石油醚中，靜止過夜，結(jié)晶逐漸形成，過濾洗滌，得到產(chǎn)品(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2，2- 二甲基-I, 3-苯并二惡茂-5-基)丙酸0. 68mol，純度97. 7%，收率68%。實(shí)施例4
將左旋多巴lmol,碳酸氫鈉lmol,固體混合均勻,加入3升水?dāng)嚢?加入2. 5升丙酮，攪拌，緩慢加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺0. 8mol,攪拌過夜，旋蒸，除去丙酮，大量粘稠固體析出，加入I升乙醚，劇烈攪拌5分鐘，分液，向水層中加入2升乙酸乙酯，攪拌，用3當(dāng)量鹽酸調(diào)水層PH值到3，體系澄清，分液，水層用I升乙酸乙酯再提取一次，合并乙酸乙酯層，用I當(dāng)量鹽酸洗一次，水洗一次，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過夜，濾去無水硫酸鈉，濃縮乙酸乙酯層，用石油醚洗固體，固體濾出，烘干，得到產(chǎn)品芴甲氧羰酰左旋多巴0. 75mol;
將芴甲氧羰酰左旋多巴0. 75mol轉(zhuǎn)移至10升燒瓶中，加入5升干燥四氫呋喃，加入2，2-二甲氧基丙燒I mol,加入對(duì)甲苯磺酸卩比唳鹽0. lmol,攪拌，回流0. 5小時(shí),旋蒸回收四氫呋喃，加2升乙酸乙酯進(jìn)入到旋蒸瓶中，加入I升水，攪拌分液，水洗兩次，配制0. 5mol/L的氯化鐵溶液3升，分四次洗滌乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，過夜，濾掉無水硫酸鈉，濃縮乙酸乙酯層至180ml，傾入至100毫升石油醚中，靜止過夜，結(jié)晶逐漸形成，過濾洗滌，得到產(chǎn)品(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2，2- 二甲基-I, 3-苯并二惡茂-5-基)丙酸0. 55mol，純度97. 1%，收率55%。實(shí)施例5
將左旋多巴lmol,碳酸氫鈉6mol,固體混合均勻,加入3升水?dāng)嚢?加入2. 5升丙酮，攪拌，緩慢加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺1.3mol，攪拌過夜，旋蒸，除去丙酮，大量粘稠固體析出，加入I升乙醚，劇烈攪拌5分鐘，分液，向水層中加入2升乙酸乙酯，攪拌，用3當(dāng)量鹽酸調(diào)水層PH值到3，體系澄清，分液，水層用I升乙酸乙酯再提取一次，合并乙酸乙酯層，用I當(dāng)量鹽酸洗一次，水洗一次，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過夜，濾去無水硫酸鈉，濃縮乙酸乙酯層，用石油醚洗固體，固體濾出，烘干，得到產(chǎn)品芴甲氧羰酰左旋多巴0. 97mol;
將芴甲氧羰酰左旋多巴0. 97mol轉(zhuǎn)移至10升燒瓶中，加入5升干燥四氫呋喃，加入2，2- 二甲氧基丙烷20mol，加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽0. 5mol,攪拌，回流50小時(shí)，旋蒸回收四氫呋喃，加2升乙酸乙酯進(jìn)入到旋蒸瓶中，加入I升水，攪拌分液，水洗兩次，配制lmol/L的氯化鐵溶液3升，分四次洗滌乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，過夜，濾掉無水硫酸鈉，濃縮乙酸乙酯層至300ml，傾入至100毫升石油醚中，靜止過夜，結(jié)晶逐漸形成，過濾洗滌，得到產(chǎn)品(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2，2- 二甲基-I, 3-苯并二惡茂-5-基)丙酸0. 77mol，純度98. 2%，收率77%。權(quán)利要求
1.一種(2S) -2-[ [ (9H-荷-9-基甲氧基)擬基]氨基]-3- (2, 2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸制法，其特征在于包括以下步驟 a、由左旋多巴與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺反應(yīng)生成芴甲氧羰酰左旋多巴， b、由芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2-二甲氧基丙烷反應(yīng)生成(2S) -2- [ [ (9H-芴_9_基甲氧基)擬基]氨基]-3_(2，2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制法，其特征在于步驟a的操作步驟為將左旋多巴與碳酸氫摩爾比I: I飛混合，加入水?dāng)嚢瑁尤氡獢嚢?，加入與左旋多巴摩爾比為1:0. 8 I. 3芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，攪拌過夜，旋蒸除去丙酮，乙醚洗水層，加入乙酸乙酯，調(diào)PH至酸性，分液，萃取，水洗乙酸乙酯層，干燥，濃縮，加入石油醚結(jié)晶，得芴甲氧羰酰左旋多巴。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制法，其特征在于步驟b需在溶劑四氫呋喃中進(jìn)行，并加入催化劑對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制法，其特征在于步驟b的操作步驟如下將芴甲氧羰酰左旋多巴溶于四氫呋喃中，加入摩爾比為1:廣20的2，2-二甲氧基丙烷，加入摩爾比為·0.ro. 5的對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽，回流0. 5^50小時(shí)，反應(yīng)后濃縮掉四氫呋喃，加入乙酸乙酯溶解，蒸餾水洗若干次，氯化鐵溶液洗若干次，乙酸乙酯層干燥，過濾，濃縮，在石油醚乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到(2S) -2-[ [ (9H-荷-9-基甲氧基)擬基]氨基]-3- (2, 2- 二甲基-1，3-苯并二惡茂-5-基)丙酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的制備方法，主要解決現(xiàn)有合成路線步驟多、操作難度大的技術(shù)問題。技術(shù)方案由左旋多巴與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺反應(yīng)生成芴甲氧羰酰左旋多巴，由芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2-二甲氧基丙烷反應(yīng)生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸；芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2-二甲氧基丙烷反應(yīng)生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸步驟中溶劑使用四氫呋喃，催化劑使用對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽。本發(fā)明獲得的產(chǎn)物是一種應(yīng)用于多肽合成領(lǐng)域的一種非天然氨基酸保護(hù)試劑。
文檔編號(hào)C07D317/46GK102718739SQ20121020428
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月20日
發(fā)明者徐紅巖, 李忠亮, 飯島悠介 申請(qǐng)人:吉爾生化(上海)有限公司, 濱海吉爾多肽有限公司