專(zhuān)利名稱(chēng)：一種高純度1,4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬1，4_ 二氧六環(huán)-2-酮制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種高純度1，4_ 二氧六環(huán)-2-酮制備方法。
背景技術(shù)：
I, 4- 二氧六環(huán)-2-酮是一種重要的有機(jī)化學(xué)產(chǎn)品，用途廣泛。除了自身可作為防霉劑香料添加劑等應(yīng)用外，更重要是它作用合成一類(lèi)生物可吸收降解材料聚1，4- 二氧六環(huán)-2-酮及其衍生物的單體，在醫(yī)藥材料中有著重要作用。聚1，4- 二氧六環(huán)-2-酮，是理想的手術(shù)縫合材料，骨組織修復(fù)材料，藥物緩釋材料，綠色可生物降解塑料等。而要制備性能優(yōu)良的聚1，4- 二氧六環(huán)-2-酮，首先必須合成高純度的1，4- 二氧六環(huán)-2-酮單體。目前對(duì)于1，4-二氧六環(huán)-2-酮合成方法主要大體有兩種一種是以一縮二乙二醇為原料，在催化劑作用下，經(jīng)催化氧化脫氫環(huán)化反應(yīng)制備。另一種是以乙二醇為原料，采用乙二醇、氯乙酸或氯乙酸鹽得到羥基酸鹽，通過(guò)酸化成環(huán)得到；對(duì)于上述方法，都各自有優(yōu)缺點(diǎn)。以一縮二乙二醇為原料,專(zhuān)利報(bào)道如美國(guó)專(zhuān)利US2142033, US2807629, US2900395, US3119840，US5310945, US5391707等，主要催化劑采用負(fù)載與氧化鋁，活性炭，硅藻土等惰性載體上的銅、銀、鋅、鉻、鉬等過(guò)渡金屬及其氧化物體系。該工藝主要缺點(diǎn)催化劑使用壽命不高，產(chǎn)品難于分離提純，反應(yīng)需要特殊設(shè)備，工業(yè)生產(chǎn)投入大、可行性低。以乙二醇為原料的另一種經(jīng)典合成方法，早期專(zhuān)利US4502988報(bào)道，用乙二醇，氯乙酸，金屬鈉為原料制備，近期專(zhuān)利如EP1138664，CN101628909報(bào)道，用乙二醇，氫氧化鈉，氯乙酸鈉為原料制備得到
羥乙氧基乙酸鈉鹽，后經(jīng)無(wú)機(jī)酸酸化環(huán)合得到。該工藝主要缺點(diǎn)采用酸性條件下內(nèi)酯化成環(huán)，反應(yīng)出的產(chǎn)品純度不高，需要繁瑣精制，而且酸殘留對(duì)產(chǎn)品后期保存純度有很大影響。I, 4- 二氧六環(huán)-2-酮單體純度不高，將影響聚二氧環(huán)己酮分子量過(guò)低，達(dá)不到醫(yī)用材料等性能要求。而1，4-二氧六環(huán)-2-酮單體中存在活潑氫雜質(zhì)，會(huì)使聚合物鏈斷而終止。所以提高1，4- 二氧六環(huán)-2-酮單體純度，關(guān)鍵去除其中的活潑氫雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服上述以乙二醇為原料的合成工藝中的缺陷，提供一種高純度1,4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，該制備方法是可以在中性條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)的工藝，從根本上避免了酸殘留對(duì)產(chǎn)品純度的影響，得到產(chǎn)品純度幾乎100%，并且低溫下保持長(zhǎng)期穩(wěn)定。該制備方法步驟短，操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是一種高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，包括以下步驟步驟(1)，一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉將乙二醇、氫氧化鈉在脫水溶劑中，加熱使進(jìn)行分水反應(yīng)，反應(yīng)完畢后蒸餾出脫水溶劑，降溫至70-80°C，加入氯乙酸鈉，完畢后升溫至110-120°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾乙二醇，冷卻至40-50°C，加水、力口甲醇，加熱回流0. 5-lh，冷卻、過(guò)濾，用甲醇洗滌濾餅，烘干，得到￠-羥基乙氧基乙酸鈉。步驟(2)，合成1，4- 二氧六環(huán)-2-酮在有機(jī)溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑、^ -羥基乙氧基乙酸鈉和氯甲酸酯，0-150°C溫度下反應(yīng)8-12h，反應(yīng)完畢后，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，蒸餾回收溶劑，得到油狀物，所得的油狀物用酯類(lèi)溶劑重結(jié)晶，即得到所述的高純度
1,4-二氧六環(huán)-2-酮。所述步驟(I)中，所加入的乙二醇、氫氧化鈉、氯乙酸鈉的摩爾比為4飛1:0. 95^1。所述步驟(I)中，所述脫水溶劑為甲苯或者二甲苯。所述步驟(I)中，所述分水反應(yīng)溫度為120_140°C，共沸4 6h。所述步驟(I)中，所述蒸餾出的脫水溶劑的質(zhì)量為原脫水溶劑質(zhì)量的0. 85、.所述步驟(I)中，所加入的水和甲醇的體積比為1:5。所述步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、丁酮和甲基異丁酮中的任意一種；優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為甲苯或者二氯甲烷。所述步驟(2)中，所述反應(yīng)的溫度為50-110°C，優(yōu)選40_60°C。所述步驟(2)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自季銨鹽、多聚乙二醇和冠醚中的任意一種。優(yōu)選的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽。更優(yōu)選的，所述季銨鹽為芐基三乙基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨中的任意一種。所述步驟(2)中，所述加入的相轉(zhuǎn)移催化劑與￠-羥基乙氧基乙酸鈉的摩爾比為1%_5%:1。所述步驟(2)中，所述氯甲酸酯選自氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，氯甲酸丁酯中的任意一種；其中，所加入的氯甲酸酯與￠-羥基乙氧基乙酸鈉的摩爾比為1-2:1，優(yōu)選 1-1. 2:1。所述步驟(2)中，所述酯類(lèi)溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丁酮和甲基異丁酮中的任意一種。所述制備得到的高純度的1，4-二氧六環(huán)-2-酮，其氣相色譜分析純度大于99. 9%。本發(fā)明與現(xiàn)有工藝技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)(I)產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。采用中性條件下環(huán)合，避免采用酸，從根本上避免酸殘留，解決長(zhǎng)期保存中質(zhì)量變化問(wèn)題。(2) 1，4_ 二氧六環(huán)-2-酮制備方法簡(jiǎn)單化，易于操作，耗時(shí)短。


附圖I為本發(fā)明的反應(yīng)流程示意圖。
具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明所述的內(nèi)容后，該領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改動(dòng)或調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例I(I) 一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉
在反應(yīng)瓶中投入二甲苯400. 0g、乙二醇930. 0g、氫氧化鈉100. 0g，加熱至140°C左右分水約5小時(shí)，完畢后，蒸出二甲苯約380克，停止加熱冷卻當(dāng)溫度降低至70-80°C時(shí)，在此溫度下分批加入氯乙酸鈉285. 4g，完畢后加熱至110-120°C反應(yīng)6小時(shí)，150°C下減壓蒸餾乙二醇約580. 0g。完畢后冷卻至50°C加水150ml，加甲醇750ml，攪拌加熱回流攪拌I小時(shí)，攪拌冷卻至20°C過(guò)濾，用甲醇500ml分兩次洗滌濾餅，70°C烘干6小時(shí)得290. 6g P -羥基乙氧基乙酸鈉。熔點(diǎn)205-207°C(2 )合成I，4- 二氧六環(huán)-2-酮在反應(yīng)瓶中投入400. OgP -羥基乙氧基乙酸鈉鹽，加IOOOml甲苯，20. Og四丁基溴化銨，攪拌，室溫下滴加306g氯甲酸乙酯。完畢后110°C回流反應(yīng)8小時(shí)左右，反應(yīng)完畢，先用2%碳酸氫鈉200ml洗，然后IOOml水洗三次，減壓蒸餾回收甲苯，得到得油狀物130g，力口A 78g乙酸乙酯溶解后0-5°C結(jié)晶，過(guò)濾得到白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品121. 8g，收率42. 4%，GC純度99. 9%。產(chǎn)品熔點(diǎn)26. 5-27. (TC。經(jīng)鑒定為I, 4- 二氧六環(huán)_2_酮。
H1 NMR(DMSO) : 8 4. 40ppm(2H, t, CH2-)，4. 22ppm(2H, s, CH2-)，3. 82ppm(2H, t, CH2-)C13 匪R(DMSO) : S :61. 82ppm(CH2_)，65. 52ppm(CH2_)，68. 44ppm(CH2-)，166. 88ppm(_C0~)。實(shí)施例2(I) 一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉在反應(yīng)瓶中投入甲苯400. 0g、乙二醇750. 0g、氫氧化鈉100. 0g，加熱至120°C左右分水約6小時(shí)，完畢后，蒸出甲苯約370克，停止加熱冷卻當(dāng)溫度降低至70-80°C時(shí)，在此溫度下分批加入氯乙酸鈉286. 0g，完畢后加熱至110-120°C反應(yīng)6小時(shí)，145°C下減壓蒸餾乙二醇約450克。完畢后冷卻至40°C加水150ml，加750ml甲醇攪拌加熱回流攪拌0. 5小時(shí)，攪拌冷卻至15°C過(guò)濾，甲醇500ml分兩次洗滌，70°C烘干6小時(shí)得285. Og產(chǎn)品。熔點(diǎn)
205-206 °C。(2 )合成I，4- 二氧六環(huán)-2-酮在反應(yīng)瓶中投入400. Og ￠-羥基乙氧基乙酸鈉鹽，加1000ml 二氯甲烷，20. Og四丁基溴化銨，攪拌，室溫滴加337g氯甲酸乙酯。完畢后40°C回流反應(yīng)12小時(shí)左右，反應(yīng)完畢，先用3%碳酸氫鈉200ml洗，然后IOOml水洗三次，蒸餾回收二氯甲烷，得油狀物130. 2g,加入80g乙酸乙酯溶解后冰箱冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品105. Og,收率36. 5%，GC純度99. 9%。產(chǎn)品熔點(diǎn):26-270C。實(shí)施例3(I) 一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉在反應(yīng)瓶中投入二甲苯400. 0g、乙二醇850. 0g、氫氧化鈉100. 0g，加熱至140°C左右分水約6小時(shí)，完畢后，蒸出二甲苯約350克，停止加熱冷卻當(dāng)溫度降低至70-80°C時(shí)，在此溫度下分批加入氯乙酸鈉284. Og,完畢后加熱至110-120°C反應(yīng)6小時(shí)，150°C下減壓蒸餾乙二醇約520克。完畢后冷卻至45°C加水150ml，加750ml甲醇攪拌加熱回流攪拌0. 5小時(shí)，攪拌冷卻至15°C過(guò)濾，甲醇500ml分兩次洗滌，70°C烘干6小時(shí)得300. Og產(chǎn)品。熔點(diǎn)205-207 °C。(2 )合成I，4- 二氧六環(huán)-2-酮
在反應(yīng)瓶中投入400. Og ￠-羥基乙氧基乙酸鈉鹽，加IOOOml丙酮，10. Og四丁基硫酸氫銨，攪拌，5°C滴加435g氯甲酸甲酯。完畢后58°C回流反應(yīng)10小時(shí)左右，過(guò)濾，減壓蒸餾丙酮，得到油狀物150克。用400ml 二氯甲烷溶解，先用1%碳酸氫鈉200ml洗，然后IOOml水洗三次，蒸餾回收二氯甲烷，得油狀物110g，加入85g乙酸異丙酯溶解后冰箱冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品100. 2g，收率34. 8%，GC純度大于99. 9%。產(chǎn)品熔點(diǎn)27-28°C。實(shí)施例4(I) 一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉在反應(yīng)瓶中投入甲苯400. 0g、乙二醇900. 0g、氫氧化鈉100. 0g，加熱至120°C左右分水約5小時(shí)，完畢后，蒸出甲苯約385克，停止加熱冷卻當(dāng)溫度降低至70-80°C時(shí)，在此溫度下分批加入氯乙酸鈉285. Og,完畢后加熱至110-120°C反應(yīng)6小時(shí)，150°C下減壓蒸餾乙二醇約500克。完畢后冷卻至50°C加水150ml，加750ml甲醇攪拌加熱回流攪拌I小時(shí)，攪拌冷卻至20°C過(guò)濾，甲醇500ml分兩次洗滌，70°C烘干6小時(shí)得288. Og產(chǎn)品。熔點(diǎn)
206-207 °C。(2 )合成I，4- 二氧六環(huán)-2-酮在反應(yīng)瓶中投入400. OgP-羥基乙氧基乙酸鈉鹽，加IOOOml乙腈，5. Og芐基三乙基氯化銨，攪拌，10°c滴加306g氯甲酸丙酯。完畢后80°C回流反應(yīng)12小時(shí)左右，過(guò)濾，減壓蒸餾乙腈，得到油狀物170克。用400ml 二氯甲烷溶解，先用3%碳酸氫鈉200ml洗，然后IOOml水洗三次，蒸餾回收二氯甲烷，得油狀物130g，加入90g乙酸異丙酯溶解后冰箱冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品112. 5g，收率39. 1%，GC純度99. 9%。產(chǎn)品熔點(diǎn)25. 5-26. 5。。。如上所述，便可較好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟(1)，一鍋法制備中間體￠-羥基乙氧基乙酸鈉將乙二醇、氫氧化鈉在脫水溶劑中，加熱使進(jìn)行分水反應(yīng)，反應(yīng)完畢后蒸餾出脫水溶劑，降溫至70-80°C，加入氯乙酸鈉，完畢后升溫至110-120°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾乙二醇，冷卻至40-50°C，加水、加甲醇，加熱回流0. 5-lh，冷卻、過(guò)濾，用甲醇洗滌濾餅，烘干，得到￠-羥基乙氧基乙酸鈉； 步驟(2)，合成1，4- 二氧六環(huán)-2-酮在有機(jī)溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑、P -羥基乙氧基乙酸鈉和氯甲酸酯，0-150°C溫度下反應(yīng)8-12h，反應(yīng)完畢后，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，蒸餾回收溶劑，得到油狀物，所得的油狀物用酯類(lèi)溶劑重結(jié)晶，即得到所述的高純度1,4-二氧六環(huán)-2-酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所加入的乙二醇、氫氧化鈉、氯乙酸鈉的摩爾比為4飛1:0. 95 I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述脫水溶劑為甲苯或者二甲苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述分水反應(yīng)溫度為120-140°C，共沸4 6h。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所述蒸餾出的脫水溶劑的質(zhì)量為原脫水溶劑質(zhì)量的0. 85、. 95。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，所加入的水和甲醇的體積比為1:5。
7.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述反應(yīng)的溫度為50-110°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所加入的相轉(zhuǎn)移催化劑與￠-羥基乙氧基乙酸鈉的摩爾比為1%-5% :1。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所加入的氯甲酸酯與￠-羥基乙氧基乙酸鈉的摩爾比為1-2:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的高純度1，4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述酯類(lèi)溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丁酮和甲基異丁酮中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度1,4-二氧六環(huán)-2-酮的制備方法，包括1)，將乙二醇、氫氧化鈉在脫水溶劑中，加熱使進(jìn)行分水反應(yīng)，完畢后蒸餾出脫水溶劑，降溫至70-80℃，加入氯乙酸鈉，完畢后升溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾乙二醇，冷卻至40-50℃，加水、加甲醇，加熱回流0.5-1h，冷卻、過(guò)濾，用甲醇洗滌濾餅，烘干，得到β-羥基乙氧基乙酸鈉。2)，在有機(jī)溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑、β-羥基乙氧基乙酸鈉和氯甲酸酯，反應(yīng)8-12h，反應(yīng)完畢后，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，蒸餾回收溶劑，得到油狀物，所得的油狀物用酯類(lèi)溶劑重結(jié)晶，即得到所述的高純度1,4-二氧六環(huán)-2-酮。本發(fā)明制備的1,4-二氧六環(huán)-2-酮純度高，可達(dá)99.9%以上，長(zhǎng)期低溫保持質(zhì)量穩(wěn)定，制備方法簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07D319/12GK102731469SQ20121023004
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月4日
發(fā)明者張達(dá), 施金普, 李昌龍, 龔少君 申請(qǐng)人:寧波九勝創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司