專利名稱：一種頭孢拉宗側(cè)鏈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢拉宗側(cè)鏈的制備方法，特別涉及一種頭孢拉宗中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢拉宗為頭霉素衍生物，作用與頭孢美唑近似，對革蘭陰性菌和厭氧菌有良好抗菌作用。頭孢拉宗由日本富山化學(xué)工業(yè)制藥株式會社于上世紀(jì)70年代開發(fā)，并于1985年上市的第三代頭孢類抗生素.頭孢拉宗與其他頭孢菌素類作用機制相似，主要是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起到殺菌作用。頭孢拉宗系廣譜抗菌藥，對G+、G_細(xì)菌和厭氧菌均有作用，其中對厭氧菌作用優(yōu)于一般三代頭孢菌素.頭孢拉宗由于在7位引入甲氧基增加了 耐酶性，對β_內(nèi)酞胺酶的穩(wěn)定性優(yōu)于同類品種，具有穿透力強，體內(nèi)分布廣，在諸多部位均可達(dá)到治療濃度。國內(nèi)國外相關(guān)頭孢拉宗的合成方法專利報道很多，國內(nèi)專利201110096289.8以D-蘇氨酸為起始原料經(jīng)過甲酯化、DEPT-OMe的制備、DEPT-OMe-OP的制備、DEPT-OP制備得到頭孢拉宗乙酯化合物；專利200710090958. 4公開了頭孢拉宗鈉的制備方法。關(guān)于頭孢拉宗精制方法專利200810123614. 3及200910310183. 6分別經(jīng)不同工藝提純頭孢拉宗產(chǎn)品，得到符合藥用的頭孢拉宗鈉產(chǎn)品。雖然該品種的研究較多，目前國內(nèi)沒有頭孢孢拉宗產(chǎn)品上市。本發(fā)明提供一種孢拉宗側(cè)鏈的制備方法，該方法工藝步驟短，能滿足工業(yè)化生產(chǎn)頭孢拉宗的需要。頭孢拉宗側(cè)鏈由兩個原料D-蘇氨酸、DEPT合成制得，國內(nèi)文摘“頭孢拉宗合成”，成都大學(xué)學(xué)報，第28卷第3期，199-201，選用該兩種原料作為起始原料，但反應(yīng)后處理過程需要濃縮，溶媒使用量大使反應(yīng)成本高，且工藝操作復(fù)雜，本發(fā)明針對上述不足，改進了側(cè)鏈合成工藝，采用等電點時進行析晶，側(cè)鏈?zhǔn)章蚀蠓忍岣?。該方法簡便易行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝步驟簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢拉宗中間體。本發(fā)明提供了一種式I所示的頭孢拉宗中間體的制備方法，經(jīng)過合成人員大量的實驗研究，證明提取液可以不經(jīng)過濃縮得到質(zhì)量合格的頭孢拉宗側(cè)鏈，且收率及純度都較聞。
權(quán)利要求
1.一種頭孢拉宗側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟A:頭孢拉宗側(cè)鏈的合成 步驟B:側(cè)鏈合成后處理。
2.根據(jù)權(quán)利I所述的制備方法，其特征在于，步驟如下 步驟A :干燥的250ml三口瓶中，加入D-O-叔丁基蘇氨酸7. 4g，無水DCM 80ml，攪拌，通入氮氣置換系統(tǒng)，室溫滴加三甲基氯硅烷10 ml，冰浴降溫至5°C，緩慢滴加三乙胺12 ml,滴加溫度控制在0°C 10°C，滴畢自然升溫至室溫，反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后冰浴降溫至0°C，滴加EDPC12g的20ml無水DCM溶液，滴加溫度5°C 10°C，滴畢自然升溫至室溫，反應(yīng)Ih ;步驟B :抽濾，DCM洗滌濾餅，濾液用20ml水洗滌30min，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至PH7 10，分液，有機相用40ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，每次5min，合并水相，水相用乙酸乙酯20ml洗滌2次，每次5min，分液，水相加入鹽酸調(diào)至PH4 5，攪拌lOmin，再用鹽酸調(diào)至PH2 3，析出大量白色晶體，室溫攪拌養(yǎng)晶2h，抽濾，濾餅加入純化水打漿30min，抽濾，濾餅用純化水洗滌，得白色固體，60°C真空干燥24h。
3.根據(jù)權(quán)利2所述的制備方法，所述步驟B側(cè)鏈合成后處理所用的析晶方法為通過控制PH值結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述的結(jié)晶PH值為2 3。
5.根據(jù)權(quán)利2所述的制備方法，所述結(jié)晶最佳PH2.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種頭孢拉宗側(cè)鏈的合成方法，采用兩個原料D-蘇氨酸、DEPT經(jīng)過兩步反應(yīng)合成制得。本發(fā)明的反應(yīng)步驟包括頭孢拉宗側(cè)鏈合成；反應(yīng)液后處理。本發(fā)明后處理過程中提取液結(jié)晶采用控制pH值結(jié)晶方法，省去了濃縮環(huán)節(jié)，本發(fā)明的目的是提供一種工藝步驟簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢拉宗中間體。
文檔編號C07D241/08GK102838551SQ20121038583
公開日2012年12月26日 申請日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者孫志嘉, 楊新春, 成佳興 申請人:哈藥集團制藥總廠