專利名稱：1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽新晶型的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2, 3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法。
背景技術(shù)：
偏頭痛是一種常見病，據(jù)報(bào)道發(fā)病率在10%以上，女性發(fā)病率是男性的3倍-4倍，多見于青年。該病成因比較復(fù)雜，可反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。目前，對(duì)該病尚無理想的治療手段，常用治
療藥物為非留體類鎮(zhèn)痛藥、麥角生物堿類藥、鈣拮抗劑和5-HT受體激動(dòng)劑?！?br> 鹽酸洛美利嚷(Lomerizine hydrochloride),化學(xué)名為1-( 二(4_氣苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸，作為一種新型鈣、鈉二元拮抗劑，同時(shí)具有選擇性抑制腦血管收縮、增加腦血流量、阻斷α I受體和5-HT2受體等多種藥理作用。臨床上，該藥選擇性作用于腦動(dòng)脈，可使大腦皮層血流量增加，減少頭痛發(fā)生率及平均持續(xù)時(shí)間。對(duì)偏頭痛的臨床療效肯定，副作用顯著低于對(duì)照藥物，且長期應(yīng)用療效不會(huì)降低。該藥于1999年7月在日本首次上市，商品名為Migsis和Terranas。該化合物的晶型報(bào)道已經(jīng)在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中明確指出，該化合物具有2種不同的晶型，采用不同溶劑重結(jié)晶可以得到不同晶型，供藥用的是晶型I。一般得到鹽酸洛美利嗪的粗品后，用無水乙腈重結(jié)晶，慢慢冷卻可得到需要的晶型I。I型是有效晶型，穩(wěn)定性好。II型則無效。在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中沒有記載任何關(guān)于獲得無定型結(jié)晶的內(nèi)
容，也未見到現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道制取無定型結(jié)晶的方法。通常在獲得鹽酸洛美利嗪，先用乙醇結(jié)晶，然后再轉(zhuǎn)晶為晶型I。由于II型結(jié)晶屬于無效結(jié)晶，因此一般需要轉(zhuǎn)晶過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明結(jié)合文獻(xiàn)和研究總結(jié)，提供了一種鹽酸洛美利嗪新晶型的制備方法，經(jīng)過初步藥效實(shí)驗(yàn)，使用本發(fā)明所述制備方法得到的鹽酸洛美利嗪新晶型的具有優(yōu)良的生物利用度和藥效。在穩(wěn)定性研究中，該晶型穩(wěn)定性較好，在保存條件下不易轉(zhuǎn)變，是能夠供制劑使用的優(yōu)良晶型。本發(fā)明具體技術(shù)方案如下
一種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法，步驟為將鹽酸洛美利嗪用溶劑溶解完全，再移除溶劑，所述溶劑為醇類溶劑、乙腈或醚類溶劑中的一種或幾種的組合。上述溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙醚中的一種或多種的組合，更優(yōu)選乙醇。上述制備方法優(yōu)選將鹽酸洛美利嗪加入上述溶劑，控制溫度在室溫至回流溫度之間，優(yōu)選20V 80°C，攪拌至完全溶解。上述制備方法所述移除溶劑的方法包括使用濃縮、凍干、或揮發(fā)的方法移除溶劑。上述制備方法移除溶劑的溫度范圍為-40°c 100°C，優(yōu)選40 65°C。使用本發(fā)明所述的制備方法制備的鹽酸洛美利嗪新晶型，熔點(diǎn)為149-151°C為無定型，其DSC圖無法觀察到明顯的吸熱峰。該晶型具有很好的藥效和生物利用度，粉末可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明制備得到的鹽酸洛美利嗪可作為用于偏頭痛的治療。
具體實(shí)施例方式以下以具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于 此。所有實(shí)施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析儀,質(zhì)譜采用AGILENT 1100 LC/MS質(zhì)譜儀，1H-NMR用BRUKER AV-500型核磁共振儀，熔點(diǎn)采用YRT-3熔點(diǎn)儀。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t-sensor/E型差熱分析儀，晶型采用Thermo公司X’ TRA型X射線衍射儀測(cè)定；HPLC采用戴安系統(tǒng)。實(shí)施例I 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4_ (2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備
向250ml的反應(yīng)燒瓶中加入乙腈80ml，攪拌下投入鹽酸洛美利嗪(10g，O. 0185mol)。加熱升溫至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保溫脫色攪拌30min。乘熱過濾，濾液減壓下在48 52°C濃縮至干。得到白色結(jié)晶性粉末，約9. 76g(HPLC :99. 93%)。熔點(diǎn)149. 5 150. 20C ο 收率97. 6%。實(shí)施例2 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4_ (2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備
向250ml的反應(yīng)燒瓶中加入乙醇80ml，攪拌下投入鹽酸洛美利嗪(IOg, O. 0185mol )。加熱升溫至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保溫脫色攪拌30min。乘熱過濾，濾液減壓下在48 52°C濃縮至干。得到白色結(jié)晶性粉末，約9. 84g(HPLC :99. 95%)。熔點(diǎn)149. 3 150. 50C ο 收率98. 4%。
權(quán)利要求
1.一種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法，步驟為將鹽酸洛美利嗪用溶劑溶解完全，再移除溶劑，其特征在于所述溶劑為醇類溶劑、乙腈或醚類溶劑中的一種或幾種的組合。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙醚中的一種或多種的組合。
3.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于使用濃縮、凍干、或揮發(fā)的方法移除溶劑。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述移除溶劑的溫度范圍為-40°C 100。。。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述移除溶劑的溫度范圍為40 65°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備方法:將鹽酸洛美利嗪用溶劑溶解完全，再使用濃縮、凍干、或揮發(fā)的方法移除溶劑，所述溶劑為醇類溶劑、乙腈或醚類溶劑中的一種或幾種的組合。本發(fā)明工藝簡單，重現(xiàn)性好，所制得新晶型具有更好的藥效和生物利用度。
文檔編號(hào)C07D295/096GK102898403SQ20121046100
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者葛長樂 申請(qǐng)人:葛長樂