專利名稱：一種青藤堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種青藤堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
青風(fēng)藤是防己科植物青藤[Sinomeniumacutum(Thunb. )Rehd. et ffils.]及毛青藤[Sinomenium acutum(Thunb. )Rehd. et ffils. Var. Cinereum Rehd. et ffils.]的干燥藤莖，作為我國傳統(tǒng)中藥治療風(fēng)濕性疾病已有千余年的歷史。上世紀(jì)20年代，Ishiwari (Journal ofchemical society Abstracts, 1921, 1354.)等首次從日本青風(fēng)藤中提取出了治療風(fēng)濕性疾病的有效成分青藤堿(sinomenine)。60年代我國學(xué)者朱任宏首次從國產(chǎn)青風(fēng)藤中發(fā)現(xiàn)了青藤堿。青藤堿(Sinomenine)屬異喹啉類生物堿,是一種具有確切臨床療效的風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥。但在用藥過程中發(fā)現(xiàn)青藤堿具有致皮疹、過敏性休克、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重、所需劑量偏大、透皮性能不佳等缺點(diǎn)。因此，通過對青藤堿的結(jié)構(gòu)改造，尋找副作用小、生物活性更高的青藤堿衍生物是目前藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)。目前對青藤堿的結(jié)構(gòu)改造主要集中在對C環(huán)的6，7位和7，8位以及D環(huán)17位N的修飾上，此外對青藤堿A環(huán)1，4位的結(jié)構(gòu)修飾也有一些報(bào)道。例如，吳飛馳等對青藤堿A，C環(huán)進(jìn)行了改造，成功地合成了一系列青藤堿衍生物(CN1876634A)。潘毅等通過對青藤堿的17 (N)位去甲基化然后再進(jìn)行烴基化衍生合成了一系列的N-烴基青藤堿(CN1785976A)。李建新等通過C-C連接方式將青藤堿的I位偶聯(lián)，得到了一些雙青藤堿衍生物(CN101148437A)。姚祝軍等對青藤堿C環(huán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一系列結(jié)構(gòu)多樣的青藤堿衍生物(CN1687065A)。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，改造后的青藤堿衍生物大多具有與青藤堿或鹽酸青藤堿相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎及免疫抑制效果，而且部分衍生物還表現(xiàn)出比青藤堿更低的毒性和更顯著的藥效。這表明經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造的青藤堿衍生物具有很好的藥物應(yīng)用前景。然而，目前涉及青藤堿A環(huán)1，4位同時(shí)修飾及改善青藤堿透皮吸收性能的相關(guān)報(bào)道還非常少見。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種在抗炎和免疫調(diào)節(jié)方面有療效好、透皮性佳、副作用小的青藤堿衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種方法簡單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高的上述青藤堿衍生物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供一種上述青藤堿衍生物的應(yīng)用，青藤堿衍生物應(yīng)用于制備抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的藥物中，療效好、透皮性佳、副作用小。本發(fā)明提供了一種青藤堿衍生物，具有式I結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種青藤堿衍生物，其特征在于，具有式I結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I所述的青藤堿衍生物，其特征在于，R1選自乙基、丙基、叔丁基、乙?；?、丙?；蚨□；?。
3.如權(quán)利要求I所述的青藤堿衍生物，其特征在于，R2選自乙酰基、丙?；?、丁酰基或氫原子。
4.如權(quán)利要求I所述的青藤堿衍生物，其特征在于，R1和R2同時(shí)選自乙?；?、丙?；蚨□；?，或者R2選自氫原子時(shí)，R1選自乙基、丙基或叔丁基中一種；結(jié)構(gòu)式如下
5.一種如權(quán)利要求4青藤堿衍生物的制備方法，其特征在于，先將青藤堿或其鹽酸鹽與多聚甲醛反應(yīng)得到青藤堿節(jié)醇中間體;將得到的青藤堿節(jié)醇中間體與C2^4的羧酸酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，制得產(chǎn)物;或者將所得的青藤堿芐醇中間體與I-溴代C2~4烷烴發(fā)生取代反應(yīng)，制得產(chǎn)物。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，青藤堿芐醇中間體與C2^4的羧酸酸酐在4- 二甲氨基吡啶催化下在吡啶中回流，反應(yīng)2 4h。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，青藤堿芐醇中間體與I-溴代C2~4烷烴在Cs2COjt化下于50 70° C下反應(yīng)I 3h。
8.—種如權(quán)利f 4任一項(xiàng)所述的青藤堿衍生物的應(yīng)用，其特征在于，青藤堿衍生物在制備抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種青藤堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用，制備方法是先將青藤堿或其鹽酸鹽與多聚甲醛反應(yīng)得到青藤堿芐醇中間體；將得到的青藤堿芐醇中間體與C2～4的羧酸酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，制得產(chǎn)物；或者將所得的青藤堿芐醇中間體與1-溴代C2~4烷烴發(fā)生取代反應(yīng)，制得產(chǎn)物。將所得的青藤堿衍生物應(yīng)用于制備抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的藥物中，具有比青藤堿更好的透皮性能，同時(shí)也表現(xiàn)出一定的抗炎活性；這類衍生物有望應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病、類風(fēng)濕性等免疫性疾病的治療。
文檔編號C07D221/28GK102964303SQ20121049297
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者安德烈, 趙子劍, 肖竟, 彭志鴻, 謝德遜, 蔡青云 申請人:湖南大學(xué), 懷化學(xué)院