專利名稱：一種高純度鹽酸西那卡塞的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥手性藥物高純西那卡塞的工業(yè)化合成方法。
背景技術(shù)：
鹽酸西那卡塞(Cinacalcethydrochloride)是被稱為擬I丐劑(calcimimetics)的新一類化合物中第一個(gè)藥物，能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素(PTH)的分泌。它調(diào)節(jié)甲狀旁腺鈣受體的行為，通過(guò)增強(qiáng)受體對(duì)血流中鈣水平的敏感性，降低甲狀旁腺激素、鈣、磷和鈣磷復(fù)合物的水平，2004年3月8日FDA批準(zhǔn)Amgen公司(NPS制藥公司該產(chǎn)品的許可權(quán)受讓人)生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞上市，商品名為Sensipar。鹽酸西那卡塞，化學(xué)名:N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽，分子式C22H22F3N · HCl，CAS號(hào)364782_34_3，結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，步驟如下 (O間三氟甲基苯丙基溴與(R)-a-萘乙胺溶解在乙腈溶劑中，在碳酸鉀的作用下，于79-82°C反應(yīng)20-22小時(shí)得到西那卡塞游離堿反應(yīng)液； (2)將步驟(I)所得到的反應(yīng)液，濾去體系中的固體，濾液加入到水中，用鹽酸調(diào)pH=l-2，得到鹽酸西那卡塞粗品，干燥后，用乙酸乙酯(1:10=m/v)精制得到高純鹽酸西那卡塞，其中，步驟(I)的間三氟甲基苯丙基溴是經(jīng)過(guò)精制處理后得到的，精制條件為精餾，取58-60°C餾分，真空度133-266帕。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟(I)間三氟甲基苯丙基溴是經(jīng)過(guò)精制得到的，精制方法為將間三氟甲基苯丙基溴粗品進(jìn)行油泵精餾，真空度133-266帕，外溫85-90度，頂空58-60度，收集餾分，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟(I)間三氟甲基苯丙基溴是經(jīng)過(guò)精制得到的，精制方法為間三氟甲基苯丙基溴粗品的制備室溫?cái)嚢柘?，?50g3-三氟甲基苯丙醇加入到360ml、體積比為5:7的水和濃硫酸的混合溶液中，緩慢加入210g一水溴化鋰，90°C加熱回流4小時(shí)，TCL檢測(cè)，反應(yīng)完畢，降至室溫，抽濾濾除固體，所得液體分液，水洗，飽和碳酸氫鈉洗，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，有機(jī)相旋干得粗產(chǎn)品225g ;間三氟甲基苯丙基漠精品的制備將225g間二氣甲基苯丙基漠粗品進(jìn)行油栗精懼，真空度133-266帕，外溫85-90度，頂空58-60度，收集餾分，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物466g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)間三氟甲基苯丙基溴與(R)-ct-萘乙胺的投料摩爾比為1 1. 2:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)間三氟甲基苯丙基溴與(R)-α-萘乙胺的投料摩爾比為1. 05:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)(R)-α-萘乙胺與碳酸鉀的摩爾比為1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)反應(yīng)溫度為80-81°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下 O間三氟甲基苯丙基溴粗品的制備 室溫?cái)嚢柘?，?50g 3-三氟甲基苯丙醇加入到360ml、體積比為5:7的水和濃硫酸的混合溶液中，緩慢加入210g —水溴化鋰，90°C加熱回流4小時(shí)，TCL檢測(cè)，反應(yīng)完畢，降至室溫，抽濾濾除固體，所得液體分液，水洗，飽和碳酸氫鈉洗，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，有機(jī)相旋干得粗產(chǎn)品225g ； 2)間三氟甲基苯丙基溴精品的制備 將225g間三氟甲基苯丙基溴粗品進(jìn)行油泵精餾，真空度133-266帕，外溫85-90度，頂空58-60度，收集餾分，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物466g ； 3)鹽酸西那卡塞粗品的制備 在5L反應(yīng)釜中加入275g (R)-a-萘乙胺、1580g乙腈，攪拌下加入450g間三氟甲基苯丙基溴、222g無(wú)水碳酸鉀、81°C加熱回流攪拌20h-22h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，間三氟甲基苯丙基溴基本消耗完全，結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)降至25-30 ； 后處理過(guò)濾除去反應(yīng)液中的固體,用158g乙腈淋洗，濾液加入到8. 2kg水中，滴加317g濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH < 2，攪拌析出固體后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾得土色固體，將所得粗品置于IOL反應(yīng)釜中，加入8kg純化水，室溫?cái)囅?小時(shí)，抽濾得土色固體，60°C鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，得592g西那卡塞鹽酸鹽粗品； 4)鹽酸西那卡塞精制品的制備 將592g西那卡塞鹽酸鹽粗品用8倍量(ml/g)的乙酸乙酯進(jìn)行I次精制得到鹽酸西那卡塞；將一次精制品再用10倍量(ml/g)乙酸乙酯進(jìn)行一次精制得到鹽酸西那卡塞精品； 5)高純鹽酸西那卡塞的制備 將鹽酸西那卡塞精品用10倍量(ml/g)乙酸乙酯再進(jìn)行1-2次精制，得到高純鹽酸西那卡塞。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，其中，溴原子來(lái)源選自三溴化磷、三溴氧磷、溴化氫水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，其中，溴原子來(lái)源為一水溴化鋰。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度西那卡塞的制備方法，該方法使用R(+)-1-萘乙胺與 [3-(3-三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷為起始物料，以乙腈為溶劑，在堿的作用下反應(yīng)得到西那卡塞，反應(yīng)液用鹽酸在水中酸化，得到鹽酸西那卡塞粗品，粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得到高純度鹽酸西那卡塞。該方法操作簡(jiǎn)單，是一種適于工業(yè)化的方法。
文檔編號(hào)C07C209/08GK103044267SQ20121051860
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者呂會(huì)超, 白雪松, 鄒江, 楊琰 申請(qǐng)人:華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司