一種鹽酸西那卡塞的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸西那卡塞的制備方法，包括如下步驟：(A)以三氟甲基肉桂酸為原料，鈀碳為催化劑，進(jìn)行加氫還原得到間三氟甲基苯甲酸；(B)將所述間三氟甲基苯甲酸與R-(1)萘乙胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；(C)將所述(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺經(jīng)催化還原后得到西那卡塞；(D)將所述西那卡塞與鹽酸反應(yīng)得到鹽酸西那卡塞。該方法具有反應(yīng)徹底、收率高、反應(yīng)過(guò)程中無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種鹽酸西那卡塞的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種鹽酸西那卡塞的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸西那卡塞（cinacalcet hydrochloride，（ a R) - α -甲基-N-[3_[3-(三氣甲 基）-苯基]丙基]-1-萘甲胺鹽酸鹽），是由美國(guó)NPS Pharmaceuticals公司研發(fā)的擬媽 劑，2004年首次在美國(guó)上市。
[0003] 鹽酸西那卡塞臨床用于治療因慢性腎臟疾病接受透析而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功 能亢進(jìn)癥及甲狀旁腺腫瘤患者的高鈣血癥。本品可通過(guò)激活鈣離子受體抑制甲狀旁腺激素 的分泌，體內(nèi)吸收良好，生物利用度好（約80 % )，人服用后3h達(dá)到最大血藥濃度，且具有 長(zhǎng)期服用耐受性。
[0004] 其治療作用主要分為以下幾個(gè)方面：a:對(duì)礦物質(zhì)代謝的影響：許多臨床研宄表 明，發(fā)生SHPT的透析患者在使用西那卡塞治療后，血PTH、鈣、磷水平及鈣磷乘積均明顯下 降。b:對(duì)骨代謝的影響：慢性腎衰竭患者常并發(fā)骨代謝和礦化異常，表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨軟 化等，即腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。有報(bào)道終末期腎病患者使用西那卡塞治療后，反映骨代謝的實(shí)驗(yàn) 室指標(biāo)可基本恢復(fù)正常，并能明顯改善運(yùn)動(dòng)障礙、骨痛等腎性骨病的癥狀。這些作用是通過(guò) 降低血清PTH來(lái)實(shí)現(xiàn)的。c:減輕甲狀旁腺增生：有研宄認(rèn)為，西那卡塞可以使增生的甲狀 旁腺體積縮小，可以使患者避免承受甲狀旁腺切除術(shù)所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。d:減輕血管鈣化：慢 性腎病患者通常存在SHPT、高鈣血癥、高磷血癥，易引起血管和心臟瓣膜鈣化，使心血管疾 病的發(fā)病率和病死率顯著增加。大量數(shù)據(jù)顯示西那卡塞對(duì)改善血管鈣化、微小動(dòng)脈增厚、動(dòng) 脈粥樣硬化有效。有學(xué)者認(rèn)為西那卡塞對(duì)血管鈣化的抑制作用不單單是通過(guò)抑制PTH、血 鈣、血磷濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)的，還與其對(duì)血管鈣敏感受體的直接調(diào)控作用相關(guān)。e:減輕鈣化防御： 鈣化防御是慢性腎衰竭患者比較罕見(jiàn)的并發(fā)癥，預(yù)后很差。該病主要表現(xiàn)為皮膚軟組織潰 瘍、壞死、疼痛及繼發(fā)感染等，血清高PTH、鈣、磷是鈣化防御最重要的危險(xiǎn)因素。一直以來(lái)， 該病缺乏較有效的治療方法，甲狀旁腺切除術(shù)也僅能從一定程度上緩解病情。有報(bào)道稱西 那卡塞聯(lián)合雙磷酸鹽、硫代硫酸鈉治療鈣化防御可以促進(jìn)潰瘍愈合，減輕患者疼痛。
[0005] 專利US6211244提供了一種制備鹽酸西那卡塞的方法，以間三氟甲基苯甲醛 和R-(I)萘乙胺為原料，經(jīng)四異丙氧基鈦為催化劑縮合制得（R)-N-(l-(萘-1-基）乙 基）-3-(三氟甲基）苯基）丙酰胺；（R)-N-(l-(萘-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）苯基） 丙酰胺經(jīng)腈基硼氫化鈉還原、鹽酸成鹽得鹽酸西那卡塞，該制備方法收率較低，且縮合反應(yīng) 用到的四異丙氧基鈦在工業(yè)化大生產(chǎn)的過(guò)程中對(duì)該化合物的處理非常的困難，無(wú)水要求較 高，給整個(gè)反應(yīng)帶來(lái)了很大麻煩，還原所用的腈基硼氫化鈉為劇毒品，后處理較為麻煩并放 出大量的有毒氣體，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)很不利。專利US6011068提供了一種制備鹽酸西那卡塞 的方法，以間三氟甲基苯甲醛為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)得到間三氟甲基肉桂酸，經(jīng)鈀碳還原得到 間三氟甲基苯丙酸，間三氟甲基苯丙酸經(jīng)二氯亞砜活化、三乙胺為縛酸劑與（R)-I-萘基乙 胺成酰胺，酰胺經(jīng)硼氫化鈉還原、鹽酸成鹽得到目標(biāo)化合物鹽酸西那卡塞，該制備方法在酰 胺制備時(shí)使用二氯亞砜將間三氟甲基苯丙酸?；磻?yīng)步驟較繁瑣、酰化反應(yīng)不徹底，反應(yīng) 時(shí)放出大量有害氣體，對(duì)環(huán)境造成污染較大，且過(guò)量的二氯亞砜后處理成本較高。
[0006] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸西那卡塞的制備方法，所述的鹽酸西那卡塞 的制備方法具有反應(yīng)徹底、收率高、反應(yīng)過(guò)程中無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明實(shí)施例提供了一種鹽酸西那卡塞的制備方法，包括如下步驟：
[0010] ㈧以三氟甲基肉桂酸為原料，鈀碳為催化劑，進(jìn)行加氫還原得到間三氟甲基苯甲 酸；
[0011] (B)將所述間三氟甲基苯甲酸與R-⑴萘乙胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到 (R)-N-(l-(萘-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）苯基）丙酰胺；
[0012] (C)將所述（R)-N-(l-(萘-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）苯基）丙酰胺經(jīng)催化還 原后得到西那卡塞；
[0013] (D)將所述西那卡塞與鹽酸反應(yīng)得到鹽酸西那卡塞。
[0014] 本發(fā)明實(shí)施例的鹽酸西那卡塞的制備方法操作簡(jiǎn)單，先制得間三氟甲基苯丙酸， 間二氟甲基苯丙酸與R-⑴萘乙胺尚溫縮合制得（R)_N_(1_(萘-1-基）乙基）-3-(二氟 甲基）苯基）丙酰胺，然后（R)-N-(l-(萘-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）苯基）丙酰胺經(jīng) 還原得西那卡塞，西那卡塞與鹽酸成鹽制得鹽酸西那卡塞的方法。避免了以往間三氟甲基 苯丙酸經(jīng)二氯亞砜活化、三乙胺為縛酸劑生成中間產(chǎn)物再與（R)-I-萘基乙胺成酰胺的繁 瑣步驟，間三氟甲基苯丙酸與R-(I)萘乙胺一步加熱縮合即可得到目標(biāo)產(chǎn)物，簡(jiǎn)化了操作 步驟，而且不用采用二氯亞砜，減輕了后處理的壓力。而且本發(fā)明實(shí)施例的制備方法不產(chǎn)生 任何有害氣體，對(duì)環(huán)境沒(méi)有污染，產(chǎn)物雜質(zhì)含量低，收率高，產(chǎn)品易純化。
[0015] 優(yōu)選地，所述步驟㈧中，所述三氟甲基肉桂酸與所述催化劑的質(zhì)量比為 10:1-200:1，所述催化劑中鈀元素的質(zhì)量百分含量在1-20%，加氫還原的溫度控制 在0-60 °C，時(shí)間為l_24h。進(jìn)一步的，所述三氟甲基肉桂酸與所述催化劑的質(zhì)量比為 100:1-200:1，所述催化劑中鈀元素的質(zhì)量百分含量在5-10 %，反應(yīng)溫度為20-40 °C，反應(yīng) 時(shí)間為3-10h。
[0016] 優(yōu)選地，所述步驟（A)中，加氫催化反應(yīng)所用的溶劑為甲醇、乙醇以及N，N-二甲基 甲酰胺中的一種或幾種，通過(guò)溶劑將反應(yīng)物進(jìn)行更好的融合，有利于加氫催化反應(yīng)的有效 進(jìn)行。
[0017] 步驟㈧發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0018]

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (A) 以三氟甲基肉桂酸為原料，鈀碳為催化劑，進(jìn)行加氫還原得到間三氟甲基苯甲酸； (B) 將所述間三氟甲基苯甲酸與R-⑴萘乙胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到 (R)-N-(l-(萘-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）苯基）丙酰胺； (C) 將所述（R)-N-(l-(萘-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）苯基）丙酰胺經(jīng)催化還原后 得到西那卡塞； (D) 將所述西那卡塞與鹽酸反應(yīng)得到鹽酸西那卡塞。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述步驟（A)中，所 述三氟甲基肉桂酸與所述催化劑的質(zhì)量比為10:1-200:1，所述催化劑中鈀元素的質(zhì)量百分 含量在1-20% ; 優(yōu)選地，所述三氟甲基肉桂酸與所述催化劑的質(zhì)量比為100:1-200:1，所述催化劑中鈀 兀素的質(zhì)量百分含量在5-10%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述步驟（A)中，加 氫還原的溫度控制在0_60°C，時(shí)間為l_24h ; 優(yōu)選地，加氫還原的溫度控制在20-40°C，時(shí)間為3-10h ; 優(yōu)選地，加氫催化反應(yīng)所用的溶劑為甲醇、乙醇以及N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾 種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述步驟（B)中，所 述間三氟甲基苯甲酸與R-(l)萘乙胺的質(zhì)量比為1:0. 3-1:4 ; 優(yōu)選地，所述間三氟甲基苯甲酸與R-(l)萘乙胺的質(zhì)量比為1:0. 8-1:2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述步驟（B)中，進(jìn) 行縮合反應(yīng)的溫度控制在50-200°C，時(shí)間為l_20h ; 優(yōu)選地，進(jìn)行縮合反應(yīng)的溫度控制在100-150°C，時(shí)間為6-10h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述步驟（C)中， 所述（R)-N-(l-(萘-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）苯基）丙酰胺與乙酸的質(zhì)量比為 10:1-50:1 ； 優(yōu)選地，所述步驟（C)中，所述（R)-N-(l-(萘-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）苯基） 丙酰胺與乙酸的質(zhì)量比為10:1-30:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述步驟（C)中，進(jìn) 行催化還原的溫度控制在〇-l〇°C并加入乙酸； 優(yōu)選地，催化還原所用的溶劑為四氫呋喃、乙醚以及甲基四氫呋喃中的一種或幾種； 優(yōu)選地，催化還原所用的催化還原劑為硼氫化鈉、三氟化硼中的一種或兩種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述步驟（D)中，所 述西那卡塞與所述鹽酸的質(zhì)量/體積比為1:0. 3-1:5 ; 優(yōu)選地，所述西那卡塞與所述鹽酸的質(zhì)量/體積比為1:0.4-1:1 ; 優(yōu)選地，所用的溶劑為甲醇、乙醇以及異丙醇中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，在所述步驟（D)之后 還包括如下步驟：將鹽酸西那卡塞進(jìn)行精制得到精制后的鹽酸西那卡塞。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的鹽酸西那卡塞的制備方法，其特征在于，所述鹽酸西那卡塞 與所述乙腈的質(zhì)量/體積比為1:1. 6-1:2。
【文檔編號(hào)】C07C211/30GK104478736SQ201410782700
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月16日
【發(fā)明者】余潛, 李軍 申請(qǐng)人:成都啟泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司