專利名稱：磷酸肌酸鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種磷酸肌酸鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸肌酸是人體內(nèi)自有的活性物質(zhì)，專為ATP補(bǔ)充能量，而ATP是任何細(xì)胞代謝過(guò)程中最主要的能量源。外源性磷酸肌酸是具有心肌保護(hù)作用的藥物，在心臟手術(shù)全程中，可作為減少缺血性心肌損害、室性心律失常和改善衰竭的重要輔助藥物。尤其是在心肌梗塞溶栓療法和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(冠脈內(nèi)支架)及冠脈搭橋等治療方法的廣泛應(yīng)用后，更帶動(dòng)了磷酸肌酸市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。心血管病是一種發(fā)展進(jìn)程慢，且具有突發(fā)性、危險(xiǎn)性極高的疾病，在臨床治療用藥方面往往受到許多的局限和不可預(yù)計(jì)的因素。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，及早控制心腦血管病的發(fā)展是目前惟一有效防治方 法。但是，在人們醫(yī)學(xué)知識(shí)水平、保健意識(shí)尚未得到普遍提高時(shí)，尚有較大的差距。因此，在相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi)，心血管治療藥物和輔助治療藥物不但具有廣泛的市場(chǎng)，而且是頗具潛力的一大品類。目前，外源性磷酸肌酸的制備方法有合成法、升溫提取法和酶法。例如:
(O生物合成的酶法詳見(jiàn)IT1044765的專利報(bào)道，該法具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速度快和專一性強(qiáng)等特點(diǎn)。但酶反應(yīng)的最適條件不易控制，且反應(yīng)結(jié)束除去酶蛋白比較困難。生物提取法主要以肌肉組織為原料，因肌肉組織中磷酸肌酸相對(duì)含量偏低，故成本高。(2)用合成法制備磷酸肌酸是目前獲得外源性磷酸肌酸的一個(gè)主要途徑。US3632603中報(bào)道的合成方法是以肌酐為原料合成磷酸肌酸，但后處理方法有所欠缺。US3036087以亞磷酸二芐酯及甲基異硫脲為原料經(jīng)多步反應(yīng)合成磷酸肌酸，但此合成路線太長(zhǎng)，且反應(yīng)中使用了氧化汞等毒性試劑，故在實(shí)際生產(chǎn)中安全防護(hù)要求高。另還有方法以肌酸為原料合成磷酸肌酸，但該法收率低，且合成中使用了鋇鹽，給產(chǎn)品的純化帶來(lái)了一定難度。國(guó)內(nèi)關(guān)于磷酸肌酸鈉相關(guān)的專利文獻(xiàn)也有不少，例如:1、申請(qǐng)?zhí)枮?01210098221.8、名稱為“磷酸肌酸鈉的制備方法”的發(fā)明專利，該專利的制備方法包括如下步驟:a)三氯氧磷與水在(T10°C的溫度條件下反應(yīng)疒3h生成氯磷酸；b)S-甲基異硫脲硫酸鹽與氯磷酸在偶極非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成磷?；疭-甲基異硫脲；c)磷?；疭-甲基異硫脲加水溶解后與肌氨酸反應(yīng)生成磷酸肌酸；d)磷酸肌酸加入氫氧化鈉或者甲醇鈉調(diào)節(jié)PH至8、后，加入無(wú)水乙醇，析晶、過(guò)濾、真空干燥得到磷酸肌酸鈉。2、申請(qǐng)?zhí)枮?01110453070.9、名稱為“一種制備高純度磷酸肌酸鈉的新方法”的發(fā)明專利，該專利公開(kāi)的制備步驟包括:(I)肌酐磷酰氯與羧酸鹽在有機(jī)溶劑中生成脂溶性的肌酐磷酸羧酸混酐；(2)肌酐磷酸羧酸混酐與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，結(jié)晶得肌酐磷酸鈉；(3)肌酐磷酸鈉在氫氧化鈉水溶液中水解開(kāi)環(huán)，有機(jī)羧酸中和，結(jié)晶得磷酸肌酸鈉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是:根據(jù)目前現(xiàn)有磷酸肌酸鈉合成方法存在的不足之處，提供一種磷酸肌酸鈉的制備方法。利用本發(fā)明技術(shù)方案制備磷酸肌酸鈉，操作簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品雜質(zhì)含量低，其純度> 97%。為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
本發(fā)明提供一種磷酸肌酸鈉的制備方法，所述制備方法包括以下步驟:
(1)氯代磷酸肌酐的制備:
以肌酐和三氯氧磷為原料，肌酐與三氯氧磷二者之間加入的質(zhì)量比為1:25 40，按照原料之間的比例稱取原料肌酐和三氯氧磷，首先將原料肌酐加入反應(yīng)容器中，然后加入三氯氧磷進(jìn)行攪拌加熱，加熱至105 108°C進(jìn)行回流反應(yīng)，回流反應(yīng)至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后繼續(xù)進(jìn)行回流反應(yīng)30 35分鐘，回流反應(yīng)結(jié)束后降溫至25 35°C，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液利用減壓蒸餾裝置進(jìn)行常規(guī)蒸餾分離，蒸餾出過(guò)量的三氯氧磷，蒸餾后得到的蒸餾底物為中間產(chǎn)品氯代磷酸肌酐；
(2)磷酸肌酸鈉粗品的制備:
在步驟(I)所得蒸餾底物中加入冰水，蒸餾底物與冰水二者之間加入量的比例為Ig:
0.8 1.2ml，將加入冰水后的反應(yīng)液溫度降至-5 0°C，在不斷攪拌下滴加濃度為IOmol/I的氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，蒸餾底物與氫氧化鈉溶液二者之間加入量的比例為Ig: 1.2 1.8ml，滴加氫氧化鈉溶液過(guò)程中控制反應(yīng)液的溫度為4 (TC,氫氧化鈉溶液加完后繼續(xù)攪拌至完全溶解，然后在O 4°C條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)I 1.5小時(shí)；
反應(yīng)結(jié)束后加熱反應(yīng)液至45 50°C，在此溫度條件下攪拌2 5 h，然后冷卻至室溫；冷卻室溫后在不斷攪拌的條件下緩慢加入732陽(yáng)離子樹(shù)脂至反應(yīng)液pH值為8 9，進(jìn)行提純除雜，然后過(guò)濾除去732陽(yáng)離子樹(shù)脂，得到濾液；
所得濾液中加入針用活性炭攪拌40 50分鐘，進(jìn)行脫色除雜，所述針用活性炭的用量占濾液總量的I 3%，然后在攪拌條件下加入占濾液體積35 38%的乙醇，加入乙醇后過(guò)濾除掉針用活性炭，得到脫色后的濾液；攪拌條件下在脫色后的濾液中加入占其體積43 46%的乙醇，加入乙醇后降溫至-3 _5°C，并繼續(xù)攪拌，采用超聲波探頭進(jìn)行加速成核析晶，待結(jié)晶析出停止攪拌，在-10°C條件下靜置13 16小時(shí)，靜置后抽濾，得到濕品磷酸肌Ife納粗品；
(3)磷酸肌酸鈉粗品的精制:
第一次精制:室溫條件下將步驟(2)所得磷酸肌酸鈉濕品攪拌溶解于純化水中，磷酸肌Ife納濕品與純化水~■者之間加入的比例關(guān)系為Ig:4 6ml,溶解完全后加入針用活性炭攪拌40 50min，磷酸肌酸鈉濕品與針用活性炭二者之間的質(zhì)量比1:0.13 0.16，然后過(guò)濾除去針用活性炭，所得濾液中緩慢加入乙醇，磷酸肌酸鈉濕品與乙醇二者之間加入量的比例為Ig:8 10ml，乙醇加入后降溫至-3 _5°C，在攪拌條件下利用超聲波探頭進(jìn)行加速成核，至結(jié)晶析出，停止攪拌，在-10°C條件下靜置15 17小時(shí)，靜置后抽濾得到初次精制的憐Ife肌Ife納濕品；
第二次精制:室溫條件下將初次精制的磷酸肌酸鈉濕品攪拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與注射用水二者之間的比例為Ig:4 6ml，完全溶解后加入針用活性炭攪拌40 50min,初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與針用活性炭二者之間的質(zhì)量比為1:
0.15 0.18，然后過(guò)濾除去針用活性炭，所得濾液中緩慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與乙醇二者之間加入量的比例為Ig:6 8ml,乙醇加入后降溫至-3 _5°C,待結(jié)晶析出時(shí)停止攪拌，在-10°C條件下靜置15 17小時(shí)，靜置后抽濾得到精制磷酸肌酸鈉濕品，將濕品進(jìn)行真空干燥，干燥后得到產(chǎn)品磷酸肌酸鈉。根據(jù)上述的磷酸肌酸鈉的制備方法，步驟(I)中在減壓蒸餾過(guò)程中以循環(huán)水真空泵進(jìn)行減壓，蒸餾過(guò)程中控制外部加熱溫度，使其溫度< 45°C。根據(jù)上述的磷酸肌酸鈉的制備方法，步驟(3)第二次精制過(guò)程中所述真空干燥，其真空度為0.095MPa，干燥溫度為20 30°C，干燥時(shí)間為5 8小時(shí)。根據(jù)上述的磷酸肌酸鈉的制備方法，步驟(3)中所述干燥后得到產(chǎn)品磷酸肌酸鈉中的水分含量為22 25%。本發(fā)明的積極有益效果:
1、本發(fā)明技術(shù)方案改變了現(xiàn)有技術(shù)中由反應(yīng)物向氫氧化鈉溶液中滴加的操作方法，而是采用氫氧化鈉溶液向反應(yīng)物中滴加，從而能夠 有效控制反應(yīng)溫度，逐步進(jìn)行水解成磷酸肌酸，減少雜質(zhì)的生成。2、本發(fā)明在粗品結(jié)晶和粗品第一次精制過(guò)程中采用超聲波加速成核，由此避免了成油，能夠更好地形成結(jié)晶。3、本發(fā)明在反應(yīng)過(guò)程中采用732陽(yáng)離子樹(shù)脂進(jìn)行吸附雜質(zhì)，從而有效地降低了有機(jī)雜質(zhì)。4、本發(fā)明將所得磷酸肌酸鈉粗品通過(guò)兩次精制徹底除掉無(wú)機(jī)鹽雜質(zhì)，保證了藥品質(zhì)量，使其制備的產(chǎn)品磷酸肌酸鈉完全能夠滿足質(zhì)量要求(本發(fā)明所得產(chǎn)品的相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表I)。表I本發(fā)明產(chǎn)品相關(guān)質(zhì)量檢測(cè)數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟: (1)氯代磷酸肌酐的制備: 以肌酐和三氯氧磷為原料，肌酐與三氯氧磷二者之間加入的質(zhì)量比為1:25 40，按照原料之間的比例稱取原料肌酐和三氯氧磷，首先將原料肌酐加入反應(yīng)容器中，然后加入三氯氧磷進(jìn)行攪拌加熱，加熱至105 108°C進(jìn)行回流反應(yīng)，回流反應(yīng)至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后繼續(xù)進(jìn)行回流反應(yīng)30 35分鐘，回流反應(yīng)結(jié)束后降溫至25 35°C，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液利用減壓蒸餾裝置進(jìn)行常規(guī)蒸餾分離，蒸餾出過(guò)量的三氯氧磷，蒸餾后得到的蒸餾底物為中間產(chǎn)品氯代磷酸肌酐； (2)磷酸肌酸鈉粗品的制備: 在步驟(I)所得蒸餾底物中加入冰水，蒸餾底物與冰水二者之間加入量的比例為Ig:0.8 1.2ml，將加入冰水后的反應(yīng)液溫度降至-5 0°C，在不斷攪拌下滴加濃度為IOmol/I的氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，蒸餾底物與氫氧化鈉溶液二者之間加入量的比例為Ig:1.2 1.8ml，滴加氫氧化鈉溶液過(guò)程中控制反應(yīng)液的溫度為4 (TC,氫氧化鈉溶液加完后繼續(xù)攪拌至完全溶解，然后在O 4°C條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)I 1.5小時(shí)； 反應(yīng)結(jié)束后加熱反應(yīng)液至45 50°C，在此溫度條件下攪拌2 5 h，然后冷卻至室溫；冷卻室溫后在不斷攪拌的條件下緩慢加入732陽(yáng)離子樹(shù)脂至反應(yīng)液pH值為8 9，進(jìn)行提純除雜，然后過(guò)濾除去732陽(yáng)離子樹(shù)脂，得到濾液； 所得濾液中加入針用活性炭攪拌40 50分鐘，進(jìn)行脫色除雜，所述針用活性炭的用量占濾液總量的I 3%，然后在攪拌條件下加入占濾液體積35 38%的乙醇，加入乙醇后過(guò)濾除掉針用活性炭，得到脫色后的濾液；攪拌條件下在脫色后的濾液中加入占其體積43 46%的乙醇，加入乙 醇后降溫至-3 _5°C，并繼續(xù)攪拌，采用超聲波探頭進(jìn)行加速成核析晶，待結(jié)晶析出停止攪拌，在-10°C條件下靜置13 16小時(shí)，靜置后抽濾，得到濕品磷酸肌Ife納粗品； (3)磷酸肌酸鈉粗品的精制: 第一次精制:室溫條件下將步驟(2)所得磷酸肌酸鈉濕品攪拌溶解于純化水中，磷酸肌Ife納濕品與純化水~■者之間加入的比例關(guān)系為Ig:4 6ml,溶解完全后加入針用活性炭攪拌40 50min，磷酸肌酸鈉濕品與針用活性炭二者之間的質(zhì)量比1:0.13 0.16，然后過(guò)濾除去針用活性炭，所得濾液中緩慢加入乙醇，磷酸肌酸鈉濕品與乙醇二者之間加入量的比例為Ig:8 10ml，乙醇加入后降溫至-3 _5°C，在攪拌條件下利用超聲波探頭進(jìn)行加速成核，至結(jié)晶析出，停止攪拌，在-10°C條件下靜置15 17小時(shí)，靜置后抽濾得到初次精制的憐Ife肌Ife納濕品； 第二次精制:室溫條件下將初次精制的磷酸肌酸鈉濕品攪拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與注射用水二者之間的比例為Ig:4 6ml，完全溶解后加入針用活性炭攪拌40 50min,初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與針用活性炭二者之間的質(zhì)量比為1:0.15 0.18，然后過(guò)濾除去針用活性炭，所得濾液中緩慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸鈉濕品與乙醇二者之間加入量的比例為Ig:6 8ml,乙醇加入后降溫至-3 _5°C,待結(jié)晶析出時(shí)停止攪拌，在-10°C條件下靜置15 17小時(shí)，靜置后抽濾得到精制磷酸肌酸鈉濕品，將濕品進(jìn)行真空干燥，干燥后得到產(chǎn)品磷酸肌酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于:步驟(I)中在減壓蒸餾過(guò)程中以循環(huán)水真空泵進(jìn)行減壓，蒸餾過(guò)程中控制外部加熱溫度，使其溫度< 45°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于:步驟(3)第二次精制過(guò)程中所述真空干燥，其真空度為0.095MPa，干燥溫度為20 30°C，干燥時(shí)間為5 8小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述干燥后得到產(chǎn)品磷酸肌酸鈉中的水分含量 為22 25%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種磷酸肌酸鈉的制備方法。該方法首先以肌酐和三氯氧磷為原料進(jìn)行加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)后蒸出過(guò)量三氯氧磷，得到中間產(chǎn)物氯代磷酸肌酐；在中間產(chǎn)物中加入冰水、調(diào)節(jié)其溫度，并加入氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)后加入732陽(yáng)離子樹(shù)脂進(jìn)行提純除雜，然后通過(guò)加入乙醇使其產(chǎn)物結(jié)晶析出，得到磷酸肌酸鈉粗品；所得磷酸肌酸鈉粗品以純化水溶解，并加活性炭脫色，所得濾液加乙醇析晶，即得磷酸肌酸鈉一精品，然后再次溶解脫色析晶，進(jìn)行二次精制，即得本發(fā)明產(chǎn)品磷酸肌酸鈉二精品。利用本發(fā)明技術(shù)方案制備磷酸肌酸鈉，操作簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品雜質(zhì)含量低，其純度≥97%。
文檔編號(hào)C07F9/22GK103242364SQ20121058224
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者張寶國(guó), 張宏波, 李沁沁, 毛影, 楊曉霞 申請(qǐng)人:開(kāi)封明仁藥業(yè)有限公司