Cb1受體拮抗劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種CB1受體拮抗劑，其用于治療選自膀胱和胃腸道障礙；炎癥性疾?。恍难芗膊。荒I?。磺喙庋?；痙攣；癌癥；骨質(zhì)疏松癥；代謝障礙；肥胖；成癮、依賴、濫用和復(fù)發(fā)相關(guān)疾病；精神病和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簧窠?jīng)退行性疾??；自身免疫性肝炎和腦炎；疼痛；生殖系統(tǒng)障礙和皮膚炎癥和纖維化疾病的病理病癥或障礙。
【專利說明】CB1受體拮抗劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及用于治療選自膀胱和胃腸道障礙；炎癥性疾?。恍难芗膊?；腎??；青光眼；痙攣；癌癥；骨質(zhì)疏松癥；代謝障礙；肥胖；成癮、依賴、濫用和復(fù)發(fā)相關(guān)疾?。痪癫『蜕窠?jīng)系統(tǒng)疾??；神經(jīng)退行性疾??；自身免疫性肝炎和腦炎；疼痛；生殖系統(tǒng)障礙和皮膚炎癥和纖維化疾病的病理病癥或障礙的化合物。
[0002]發(fā)明背景
[0003]CBl受體是機(jī)體主要的G蛋白偶聯(lián)七膜受體(GCPR)之一。它是腦主要的GCPR，也通過大部分機(jī)體組織表達(dá)，包括但不限于，脂肪組織、肝臟、胰腺、肌肉、腎臟、膀胱和骨。
[0004]CBl由名為內(nèi)源性大麻素的內(nèi)源性配體激活，包括但不限于，花生四烯酸乙醇胺和2-花生?；视?2-AG)。
[0005]通過內(nèi)源性配體的激活，CBl參與很多生理功能及病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)。一份非窮舉的CBl受體激活所參與的功能列表包括:能量代謝；炎癥和免疫力；纖維化、骨動態(tài)平衡；各器官中的脂質(zhì)儲存和積聚、行為；濫用藥物的自施用、記憶、壓力相關(guān)的適應(yīng)、由正性增強(qiáng)劑介導(dǎo)的行為；胃腸蠕動活動性及其他內(nèi)臟收縮性器官的蠕動；細(xì)胞增殖和分化；疼痛調(diào)節(jié)；繁殖和生育能力。(Marsicano 等，J Endocrinol Invest., 2006; 29 (3 Suppl):27-46Review;Pagotto U 等，Int J Obes.2006, Suppl 1:S39-43 Review;Pagotto U 等，EndocrRev.，2006(1):73-100.Review;Bifulco M,等 Mol Pharmacol.2007, 71(6):1445-56Review)
[0006]由于其寬范圍的生理作用，CBl受體的過度激活涉及很多病理、疾病和病理生理過程。一份非窮舉的CBl受體激活所參與的疾病和疾病相關(guān)過程的例子包括:膀胱和胃腸道障礙；炎癥性疾??；心血管疾??；腎??；青光眼；痙攣；癌癥；骨質(zhì)疏松癥；代謝障礙；肥胖；成癮、依賴、濫用和復(fù)發(fā)相關(guān)疾病；精神病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病；神經(jīng)退行性疾??；自身免疫性肝炎和腦炎；疼痛；生殖系統(tǒng)障礙；皮膚炎癥和纖維化疾病。(Di Marzo等，Nat.Rev.，DrugDiscov.，2004，3:771 - 784)。
[0007]CBl受體是A 9四氫大麻酚(THC)、包含于藥物濫用中的獲自大麻的活性成分的主要靶點(diǎn)。通過CBl激活，THC發(fā)揮其致癮作用及其行為和生理干擾效應(yīng)。此外，CBl受體也參與介導(dǎo)所有其它已知的濫用藥物，包括但不限于，尼古丁、阿片樣物質(zhì)、精神興奮劑和酒精的作用。CBl受體也參與介導(dǎo)能誘導(dǎo)成癮的非藥物強(qiáng)化刺激物的欲求屬性，包括但不限于，食物、性伴侶或賭博。激活CBl受體影響多巴胺能性傳遞的活性的興奮性控制解釋了 CBl在藥物濫用和其他能誘導(dǎo)成癮的強(qiáng)化刺激物中的一般作用。因此，多巴胺能性傳遞的激活參與介導(dǎo)濫用藥物和非藥物正性增強(qiáng)劑的欲求屬性和成癮傾向性。出于此原因阻斷CBl活性已被建議作為一種治療成癮、藥物濫用、藥物依賴和復(fù)發(fā)的方法(Scherma M等，CNS Neurol Disord Drug Targets.2008;7(5):468-81.Review;Wiskerke J等，AddictBiol.2008; 13(2):225-38.Review; Moreira FA,等，Addict Biol.2008; 13 (2):196-212..Review;Lopez-Moreno JA et al, Addict.Biol.2008;13(2):160-87.Review;JaneroDR 等，Curr Psychiatry Rep.，2007;9 (5):365-73.Review;Laviolette SR等，Cell Mol Life Sc1.,2006;63 (14):1597-613.Review;Maldonado R,等Trends Neurosc1., 2006;29 (4):225-32.Review;Colombo G 等，PharmacolBiochem Behav.，2005;81 (2):369-80.Review;Gardner EL.Pharmacol BiochemBehav., 2005;81(2):263-84.Review).[0008]抑制CBl受體已被證明減輕體重并增強(qiáng)心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)的改善。因此，CBl受體拮抗劑已被證明可預(yù)防性地預(yù)防超重、協(xié)助調(diào)節(jié)進(jìn)食、協(xié)助減肥、治療肥胖并改善通常與肥胖相關(guān)的代謝障礙如糖尿病和血脂異常。(Bermudez-Silva FJ等，2010;Lee HK等2009; Xie S 等，2007)。
[0009]CBl受體中心信號傳導(dǎo)在功能上與單胺能性神經(jīng)傳遞有關(guān)。這使得CBl拮抗劑成為治療因任何中樞單胺能系統(tǒng)障礙引起的精神病、情感和認(rèn)知障礙的候選藥物。此外，CBl激動劑導(dǎo)致記憶受損。因此，CBl拮抗劑也是增強(qiáng)記憶的良好候選試劑(參見Reibaud M等，Eur.J.Pharmacol, 1999;379(I):R1-2, and Terranova JP et al, Psychopharmacology.，1996; 126(2): 165-72)。CBl激活也可導(dǎo)致運(yùn)動損傷，且運(yùn)動障礙如帕金森氏病與腦內(nèi)源性大麻素升高有關(guān)。因此，CBl拮抗將是一個(gè)治療帕金森氏病的很好的候選藥物(see DiMarzo V et al, FASEB J.，2000; 14 (10): 1432-8)。因此，CBl 拮抗劑是治療各種精神病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的候選藥物。
[0010]如Pryce G等(Br J Pharmacol, 2007，150(4):519 - 525.)和Baker D.等(FASEBJ.，2001，15:300 - 302)所公開，CBl受體也參與痙攣。
[0011]Chien FY等也表明WIN 55212-2，一種CB (I)受體處的大麻素激動劑降低正常和青光眼猴眼睛的眼內(nèi)壓。CBl受體表達(dá)于一些外周組織中，如胃腸道神經(jīng)末梢，其主要通過抑制持續(xù)收縮性遞質(zhì)釋放來降低胃腸蠕動。因此，CBl受體拮抗劑可用于包括由腹膜炎、手術(shù)或其他有害的情況所引起的腸道蠕動降低如麻痹性腸梗阻的病理狀態(tài)(Mascolo N等，F(xiàn)ASEB J.，2002 Dec;16(14):1973-5)。
[0012]仍然有關(guān)胃腸疾病，CBl受體也表明參與肝臟疾病，尤其是肝臟脂肪變性、月旨肪性肝炎(NASH)和肝硬化。CBl激活通過雙重機(jī)制在這些疾病中發(fā)揮作用:1.促進(jìn)脂肪在肝臟中的積聚；2.促進(jìn)炎性因子如TNFa的釋放。CBl抑制劑有利于這些病理，因?yàn)槠錅p少脂肪積聚和TNFa的釋放。3.在這種情況下，例如參見:1.Mallat A andLotersztajn S.Diabetes and Metabolis 34 (2008)680-684;2.Tam J 等，HEPAT0L0GY2011; 53:346-355; 3.Soi'Cl'lV.Siegmund SV and Schwabe RF Am J Physiol GastrointestLiver Physiol 294:G357 - G362, 2008;4.DeLeve DL 等，The American Journal ofPathology, 173, N0.4, 2008;5.Roche M 等,Immunology, 2008 125,263 - 271;6.MurumallaR 等,Journal of Inflammation 2011, 8:33;7.Croci T,等,British Journal ofPharmacology(2003) 140, 115 - 122.[0013]CBl受體也表達(dá)于支配骨的去甲腎上腺素能終端。CBl激活能夠抑制骨中去甲腎上腺素釋放，這反過來又增加破骨細(xì)胞的活性并降低骨質(zhì)量，包括但不限于更年期相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥。因此，CBl拮抗劑也被提出用于治療骨質(zhì)疏松癥。(Idris Al CurrNeuropharmacol.2010 8 (3):243-53.[0014]CBl受體也在血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮作用，其中它們介導(dǎo)血小板和巨噬細(xì)胞衍生的內(nèi)源性大麻素的降壓作用。CBl拮抗劑將是抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)或肝硬化性低血壓的有效試劑(參見Batkai S et al, Nat Med.，2001 Jul; 7 (7):827-32)，兩者的特點(diǎn)在于內(nèi)源性大麻素水平升高。CBl也刺激血管生成，因此阻斷CBl受體已被提出用于治療血管生成增加發(fā)揮病理生理作用的疾病，如腫瘤發(fā)展。
[0015]CBl受體也參與心血管系統(tǒng)的病理包括心肌病如肝硬化性心肌病和抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的心肌病、收縮功能障礙、梗塞形成和動脈粥樣硬化。CBl受體在這些疾病中所起的作用包括多重機(jī)制，其涉及控制血壓、炎癥、脂質(zhì)積聚、血管形成和心臟收縮性。例如參見:1.Bdtkai S等，Am J Physiol Heart Circ Physiol.2007, 293:H1689 - H1695; 2.Seyed AliGaskari SA等，British Journal of Pharmacology(2005) 146, 315 - 323;3.Batkai S andPacher P.Pharmacol Res.2009, 60:99 - 106.4.Nissen SE等，JAMA.2008; 299 (13): 1547-1560.5.Mukhopadhyay P 等，J Am Coll Cardiol.2007，50:528 - 536.[0016]CBl受體還表明參與炎性疾病，尤其是但不限于皮膚疾病，包括皮膚炎癥、紫外線誘導(dǎo)的皮膚炎癥和癌癥，皮膚纖維化和傷口愈合。在該背景下，CBl受體的抑制或遏制已被證明有利于所有這些病理狀態(tài)。例如參見:1.Marquart S等，ARTHRITIS&RHEUMATISM, 2010，62:3467 - 3476;2.Zheng D 等，Cancer Res.2008 May 15;68 (10):3992 - 3998.[0017]此外，與相應(yīng)健康組織相比，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素信號傳導(dǎo)存在于一些人類惡性腫瘤中，以及具有高度擴(kuò)散性的人類癌癥細(xì)胞中(Sarnataro D等，2006;Gazzerro P等，2010;Santoro A,等 2009)。
[0018]也暗示內(nèi)源性大麻素信號傳導(dǎo)存在于受精、植入前胚胎和精子形成中，因此，它是改進(jìn)人類不孕和生殖健康的相關(guān)靶標(biāo)。
[0019]出于這些原 因，抑制CBl受體已被建議作為所有這些病理狀態(tài)和相關(guān)疾病的療法。
[0020]已經(jīng)開發(fā)旨在通過抑制正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)(即內(nèi)源性配體結(jié)合其以激活受體的位點(diǎn))以阻斷CBl活性的方法并提交用于臨床試驗(yàn)。這些化合物中的一個(gè)，利莫那班，甚至已經(jīng)投放到市場，其中商品名為Acomplia。Acomplia已經(jīng)過測試并在代謝障礙、糖尿病和血脂異常、肥胖的治療以及在一項(xiàng)尼古丁成癮的研究中顯示出有益作用。
[0021]不幸的是，有效的正構(gòu)拮抗劑如利莫那班也是CBl受體的反向激動劑，即它們不僅抑制CBl的活性，并且在缺少內(nèi)源性配體的情況下抑制受體的基礎(chǔ)活性。因?yàn)檫@種反向激動劑作用和受體活性的完全抑制，基于施用正構(gòu)CBl拮抗劑的可用方法也有一系列嚴(yán)重的副作用。由于這些副作用，Acomplia的商業(yè)化已經(jīng)暫停并且停止開發(fā)其他抑制CBl的正構(gòu)位點(diǎn)的方法。
[0022]CBl受體正構(gòu)拮抗劑已顯示出良好的治療效果的許多病理仍需要新的有效療法。因此需要開發(fā)可抑制CBl受體但不干擾正構(gòu)結(jié)合并且副作用小于正構(gòu)拮抗劑的方法。
[0023]因此，仍然需要開發(fā)可抑制CBl受體但不改變正構(gòu)結(jié)合或引起副作用的配體。
[0024]發(fā)明簡述
[0025]本發(fā)明涉及式(A)化合物或其藥用鹽:
[0026]
【權(quán)利要求】
1.式(A)化合物或其藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為式(I)或其藥用鹽:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是孕烯醇酮或其藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 Rl表不C3被以下基團(tuán)取代: _H、-鹵素、_0H、C2-8 烷氧基、Bn-O-, Bn-，其任選地被C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基或鹵素取代， Ph-，其任選地被C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基或鹵素取代，
=0, -NR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立地為H、C1-8烷基、Bn或Ph， -0-C0-R7，其中R7為烷基，或 -O-CO-C2H4-COOH,并且其中-R2、= R3、=: R4如權(quán)利要求2所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物在向受試者施用后基本上不轉(zhuǎn)化為成活性孕烯醇酮下游衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5任一項(xiàng)的化合物，其中C16和C17之間的鍵和C17和C20之間的鍵為單鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物具有式(B)
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物具有式(C):
9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中: Rl表不C3被以下基團(tuán)取代:_H、_ 1?'素、C1-8 烷氧基、Bn-O-,Bn-，其任選地被C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基或鹵素取代，Ph-，其任選地被C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基或鹵素取代，=0,-NR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立地為H、C1-8烷基、Bn或Ph,-0-C0-R7，其中R7為烷基，或-O-CO-C2H4-COOH,-R2表示C17被-H取代，—R3表示C20被=0取代，并且 R4表不C16被-H取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物具有式(D):
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5任一項(xiàng)的化合物:其中:C16和C17之間的鍵和C17和C20之間的鍵是單鍵，并且其中: —.R3表示C20被=0取代，
R4表不C16被-H取代， —.Rl表不C3被-F取代，并且 -R2表示C17被-H或-CH3取代，或 —Rl表示C3被-OH取代,并且 -R2表示Cl7被-CH3取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物具有式(D):
13.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中: —^ Rl表不C3被-OH取代。 -R2表示C17被以下基團(tuán)取代: _0H、鹵素、Cl~8烷基、Cl~8烷氧基、C2~6烯基， Bn-，其任選地被C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基或鹵素取代，Ph-，其任選地被C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、硝基、羧基或鹵素取代，或 Bn-O-, =:R3表示C20被=0取代，并且 = R4表示C16被-H取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(D):
15.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中: —I Rl表不C3被-OH取代, -R2表示C17被-H取代，
R3表不C20被以下基團(tuán)取代: -H、-OH 和 C1-8 烷基、Bn, -NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地為H、C1-8烷基或Bn, =CR10R11，其中RlO和Rll各自獨(dú)立地為H或C1-7烷基，或 =0，并且 ZZ- R4表不C16被-H取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物具有式(D):
17.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中: 二: Rl表示C3被-OH取代， -R2表示C17被-H取代， —.R3表不C20被-OH或-H取代，并且 二I R4表示C16被-OH或=0取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4或5任一項(xiàng)的化合物，其中:C16和C17之間的鍵是雙鍵，C17和C20之間的鍵是單鍵，并且其中: ? Rl表示C3被-H、-OH或=0取代， ? R3表示C20被-H、-OH或=0取代，并且 —-R4表示C16被-H取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4至18任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)C3和Rl以及C3和C4之間為單鍵時(shí)，Rl在P位。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物，用于治療胃腸道障礙。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物，用于治療肥胖或代謝性障礙。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物，用于治療成癮、依賴、濫用和復(fù)發(fā)相關(guān)的疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，用于治療大麻成癮、依賴、濫用、中毒和復(fù)發(fā)相關(guān)的疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物，用于治療神經(jīng)退行性疾病和精神疾病。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的化合物，用于治療皮膚炎癥和纖維化疾病。
26.式(II)的化合物
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中所述化合物是3P -氟-17 a -甲基孕烯醇酮、17 a -芐基-3 0 -氟孕烯醇酮、17 a -芐基-3 P -芐氧基孕烯醇酮、3 P -芐氧基-17 a -甲基孕烯醇酮、17 a-芐基孕烯醇酮、3@_甲氧基-17 a -甲基孕烯醇酮、17 a-烯丙基-33-甲氧基孕烯醇酮或17 a -芐基-3 P -甲氧基孕烯醇酮。
28.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求26或27的化合物或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
29.根據(jù)權(quán)利要求26至28任一項(xiàng)的化合物，用于一種治療方法。
30.根據(jù)權(quán)利要求26至29任一項(xiàng)的化合物，用于治療選自膀胱和胃腸道障礙；炎癥性疾?。恍难芗膊?；腎病；青光眼；痙攣；癌癥；骨質(zhì)疏松癥；代謝障礙；肥胖；成癮、依賴、濫用和復(fù)發(fā)相關(guān)疾??；精神病和神經(jīng)系統(tǒng)疾??；神經(jīng)退行性疾??；自身免疫性肝炎和腦炎；疼痛和生殖系統(tǒng)障礙和皮膚炎癥和纖維`化疾病的病理病癥或障礙。
【文檔編號】C07J7/00GK103764151SQ201280034970
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月20日
【發(fā)明者】P·V·皮亞扎, M·瓦萊, G·馬西卡諾, F-X·費(fèi)爾平, L·貝羅琦奧, D·科塔, J-M·勒韋, S·維蒂埃洛, U·斯帕姆皮納托, R·馬爾多納多 申請人:國家醫(yī)療保健研究所, 波爾多第二大學(xué), 波爾多第一大學(xué)