作為jak抑制劑的雜環(huán)基嘧啶類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物其中X1至X5、Z1至Z3、Y0、RY1、RY2和R具有如在說明書和權(quán)利要求書所述的含義。所述化合物可用作JAK抑制劑用于治療或預(yù)防免疫性、炎性、自身免疫性或變應(yīng)性病癥以及免疫介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明還涉及包括所述化合物的藥物組合物，此類化合物的制備以及作為藥物的用途。
【專利說明】作為JAK抑制劑的雜環(huán)基嘧啶類似物
[0001]本發(fā)明涉及新類型的激酶抑制劑，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和代謝物，其可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶活性以調(diào)節(jié)細(xì)胞活性如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和細(xì)胞因子分泌。更具體地，本發(fā)明提供抑制、調(diào)整和/或調(diào)節(jié)激酶活性(特別是JAK3活性)以及如上文提到的涉及細(xì)胞活性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的化合物。此外，本發(fā)明涉及包含所述化合物的藥物組合物，例如用于治療或預(yù)防免疫性、炎性、自身免疫性或變應(yīng)性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病，并涉及制備所述化合物的方法。
[0002]激酶催化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、核苷和其他細(xì)胞代謝物的磷酸化并在真核細(xì)胞生理學(xué)的所有方面起關(guān)鍵作用。特別地，蛋白激酶和脂質(zhì)激酶參與信號傳導(dǎo)事件，該事件控制對細(xì)胞外調(diào)節(jié)物或刺激物(如生長因子、細(xì)胞因子或趨化因子)響應(yīng)的細(xì)胞的激活、生長、分化和存活。通常，蛋白激酶分為兩類，優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基的那些和優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體如表皮生長因子受體(EGFR)和胞質(zhì)非受體激酶如Janus激酶(JAK)。
[0003]不適當(dāng)?shù)馗叩鞍准っ富钚陨婕霸S多疾病，包括癌癥、代謝疾病、自身免疫性或炎性病癥。這種效應(yīng)可直接或間接地因?yàn)槊傅耐蛔?、過度表達(dá)或不適當(dāng)激活產(chǎn)生的控制機(jī)制故障而引起。在所有這些實(shí)例中，期望激酶的選擇性抑制具有有益效應(yīng)。
[0004]已經(jīng)成為目前藥物開發(fā)焦點(diǎn)的一類激酶是非受體酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳動物中，該家族具有四個成員，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每個蛋白質(zhì)都具有激酶域和催化惰性假性激酶域。JAK蛋白質(zhì)通過其氨基末端FERM (帶4.1蛋白(Band-4.1)、埃茲蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域結(jié)合到細(xì)胞因子受體上。細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后，激活JAKs并使受體磷酸化，從而產(chǎn)生用于信號傳導(dǎo)分子(尤其是信號傳感器的成員和轉(zhuǎn)錄激活子(Stat)家族)的?？课稽c(diǎn)(docking sites)(Yamaoka 等，2004.The Janus kinases (Jaks).Genome Biology5 (12):253)。
[0005]在哺乳動物中，JAK1、JAK2和`TYK2普遍表達(dá)。相反，JAK3的表達(dá)主要在造血細(xì)胞中并且受細(xì)胞發(fā)育與激活的高度調(diào)節(jié)(Musso等，1995.181(4):1425-31)。
[0006]JAK-缺陷細(xì)胞系和基因靶向小鼠的研究已經(jīng)揭示了 JAKs在細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中的基本的，不重復(fù)的功能。JAKl敲除小鼠顯示圍產(chǎn)期致死表型，可能與阻止其哺乳的神經(jīng)作用有關(guān)(Rodig等，1998.Cell93(3):373-83)。由于紅細(xì)胞生成障礙，JAK2基因的刪除導(dǎo)致在胚胎第12.5天時產(chǎn)生胚胎致死性(Neubauer等，1998.Cell93 (3):397-409)。有趣地，JAK3缺陷首次在患有常染色體隱性重度聯(lián)合免疫缺陷(SCID)的人中被識別(Macchi等，1995.Nature377 (6544):65-68)。JAK3敲除小鼠也顯示SCID但未顯示非免疫性缺陷，表明JAK3抑制劑作為免疫抑制劑將在體內(nèi)具有有限效應(yīng)并因此成為用于免疫抑制的有前景的藥物(Papageorgiou 和 Wikman2004，Trends in Pharmacological Sciences25 (11):558-62)。
[0007]在急性成巨核細(xì)胞白血病(AMKL)患者中已經(jīng)觀察到JAK3的激活突變(Walters等，2006.Cancer CelllO(I):65-75)。JAK3的這些突變形式可將Ba/F3細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐蜃营?dú)立性生長并在小鼠模型中誘導(dǎo)巨核母細(xì)胞白血病的特征。[0008]與JAK3抑制有關(guān)的疾病和病癥進(jìn)一步描述于例如W001/42246和W02008/060301中。
[0009]文獻(xiàn)中已報道一些JAK3抑制劑可用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(O，Shea等，2004.Nat.Rev.DrugDiscov.3(7):555-64)。據(jù)報道，有效的JAK3抑制劑(CP-690,550)在器官移植的動物模型(Changelian 等，2003，Science302 (5646):875-888)和臨床試驗(yàn)(參考:Pesu 等，2008.1mmunol.Rev.223，132-142)中顯示效力。CP-690，550抑制劑對JAK3激酶沒有選擇性且?guī)缀醯刃б种?JAK2 激酶(Jiang 等，2008，J.Med.Chem.51 (24) =8012-8018)。預(yù)期與 JAK2 相比能更有效地抑制JAK3的選擇性JAK3抑制劑可能具有有利的治療性質(zhì)，因?yàn)镴AK2的抑制可引起貧血(Ghoreschi 等，2009.Nature Immunol.4, 356-360)。
[0010]顯示JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物描述于W0-A2008/009458中。治療其中JAK通路調(diào)節(jié)或JAK激酶(特別是JAK3)抑制的疾病(conditions)的嘧啶化合物描述于 W0-A2008/118822 和 TO-A2008/118823 中。
[0011]氟取代的嘧啶化合物作為JAK3抑制劑描述于W0-A2010/118986中。雜環(huán)基吡唑并嘧啶類似物作為JAK抑制劑描述于W0-A2011/048082中。
[0012]W0-A2008/129380涉及用于治療異常細(xì)胞生長的磺酰胺衍生物。W0-A2006/117560和 J.0f Molecular Graphics and Modelling (29) 2010, 309-320 描述吡唑基氛基-取代的嘧啶及其在治療癌癥中的用途。 EP1054004A1描述嘧啶衍生物及其在炎癥中的用途。
[0013]盡管JAK抑制劑是本領(lǐng)域已知的，但仍然需要提供另外的JAK抑制劑，其具有至少部分更有效的藥物相關(guān)性質(zhì)，如活性、選擇性尤其是對JAK2激酶的選擇性以及ADME性質(zhì)。
[0014]因此，本發(fā)明的目的是提供新類型的化合物作為JAK抑制劑，其優(yōu)選顯示對JAK2的選擇性并且可以有效地治療或預(yù)防與JAK相關(guān)的病癥。
[0015]因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，
[0016]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中η是O。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中在式⑴中，RY1、RY2和Ytl被定義以得到式(la)、(lb)、(Ic)或(Id):
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Z2是NO?1)，且其中R1不是H。
5.權(quán)利要求3或4的化合物，其中在式⑴中，RY1、Ry2和Y°被定義以得到式(Ia)。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中Ryci是未取代的C2_4烷基、CH2CH2OR'CH2CH2C(O)T' CH2CH2C(O) ORy5, CH2CH2OC(O)Ry5, CH2CH2N (Ry5Ry5a)、CH2CH2N (RY5) C (O) RY5\CH2CH2C (O) N (RY5RY5a)、CH2ORy5、CH2C (O) Ty1、CH2C (O) ORy5、CH2OC (O) Ry5、CH2N (Ry5Ry5a)、CH2N (Rys)C (O) RY5a、CH2C (O) N (RY5RY5a)、C (O) Ty1、C (0) ORy5、或 C (0) N (RY5RY5a)。
7.權(quán)利要求1 至6任一項(xiàng)的化合物，其中 Ryci是CH2CH3、CH2ORy5、C(O)ORy5、C(O)N(RY5RY5a)、或 C (O) Tyi。
8.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中R?是CH20RY5。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Ryq是CH20H。
10.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A是吡咯基或吡唑基環(huán)。
11.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A是
12.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A是未取代的或被一個或兩個不是H的相同或不同的R1取代。
13.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的化合物，其中Z\Z2、Z3中一個是NO?1)且R1不是H。
14.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的化合物，其中R1是未取代的CV4烷基、或被一個或兩個相同或不同的R3取代的Cy烷基。
15.權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的化合物，其中R3是鹵素、OR4、C(O)OR4、C(O)T1'或C(O)N(R4R4a)。
16.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的化合物，其中R3是OR4、C(O)OR4或C(O)N(R4R4a)。
17.權(quán)利要求15或16的化合物，其中R3是C(O)N(R4R4a)。
18.權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物，其中R1是CH2C(O)N(R4R4a)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1是CH2C(O)NH2或CH2C(O)NH(CH3)。
20.權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的化合物，其中R是F、Cl、CF3、*CH3。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R是Cl。
22.權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)的化合物，其中X1、X2、X4、X5均不是N。
23.權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)的化合物，其中X3是CH。
24.權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的化合物，其中R6a、R6b、R6c>R6d中最多三個不是H。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R6a>R6\ R6c> R6d均是H。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R6a、R6b、R6c>R6d中一個不是H。
27.權(quán)利要求1至26任一項(xiàng)的化合物，其中R6a、R6b、R6。、R6d獨(dú)立地選自H、鹵素、CF3>0R7、或 T2。
28.權(quán)利要求1至2 7任一項(xiàng)的化合物，其中R6a、R6b、R6。、R6d獨(dú)立地選自H、鹵素或T2。
29.權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)的化合物，其中R6a、R6b、R6c>R6d獨(dú)立地選自H和鹵素。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R6a>R6\ R6c> R6d獨(dú)立地選自H和F。
31.權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，選自 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； 2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； (S)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； 00-5-氯-吧-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1-苯基丙基)嘧啶-2，4-二胺； (S)-2-( (2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯基丙-1-醇；2-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2_苯基丙-1-醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_苯乙醇； (S)-2-((5-氟-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_苯乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； 2-((2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶_4_基)氨基)-2_苯乙醇； ⑶-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1Η-吡咯-2-基)(嗎啉代)甲酮；2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_3_苯基丙-1-醇；2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯基乙酸甲酷； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-苯基乙酸； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯基乙酸；2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-3-苯基丙-1-醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_N_甲基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酸異丙酯； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酸乙酯； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-`((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酸； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N- 二甲基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_N_乙基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_N_乙基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_N_(2-甲氧基乙基)~2~苯基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N，N- 二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2，6-二氟苯基)-2_輕乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1Η_批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1Η_批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2_苯基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_苯基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2-氟苯基)乙醇； 1-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)丙-2-醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(3-氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇； 1-(4-((5-氯-4-((1-(2，6-二氟苯基)-2_輕乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)丙-2-醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2，6-二氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-3-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羥乙基)-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羥乙基)-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2_苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮； 2-(3- (2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基)~2~ ((5-氯-2- ((1-甲基-1H-批唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -5-氯-N4- (2-甲氧基-1-苯基乙基)-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酰胺； 1-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羥乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-環(huán)戊基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_N_環(huán)戍基-2-苯基乙酰胺； 1-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 1-(4-((5-氯-4-((1-(2，6-二氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)B密唳-2-基)氨基)-1Η_批唑-1-基)丙-1-醇； (R)-3-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-3_苯基丙-1-醇； (R)-2-(4-((5-氯-4-((3-羥基-1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-異丙基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-環(huán)丙基乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)-Ν-甲基乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(4-氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-2-甲基丙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇； (S)-2-((2-((IH-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇；(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2_ (2-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-((2-((IH-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)_2_(2-氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_(批啶-2-基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇；` (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2_ (3-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-((2-((IH-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)_2_ (3-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-(3-( 二甲基氨基)丙基)乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(批啶-3-基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_(批啶-3-基)乙醇； 2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (2-甲氧基苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (3-甲氧基苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(批啶-3-基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-嗎啉代乙酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1_嗎啉代乙酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-1-嗎啉代乙酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1_嗎啉代乙酮； (S) -2- ((5-氯-2-` ((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (2-甲氧基苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (3-甲氧基苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酰胺； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (2-氟苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_ (2-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-1-嗎啉代乙酮； (S)-2-((2-((l-(3-氨基丙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-異丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-苯乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-異丙基乙酰胺；2- (4- ((5-氯-4- (((S) -1- (2-氟苯基)-2-輕乙基)氨基)喃唳~2~基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-(⑶-1-羥基丙-2-基)乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2-氯苯基)乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氯苯基)-2-羥乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氯苯基)-2-羥乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氯苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(3，5-二氟苯基)乙醇； 2- ((5-氯-2- ((1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (3，5- 二氟苯基)乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((1-(3，5-二氟苯基)-2_輕乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 4-(3-(1-((5-氯 -2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_羥乙基)苯基)嗎啉-3-酮； 5-氯-N4-(l-(2-氟苯基)丙基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶_2，4-二胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((1-(2-氟苯基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氟苯基)-N，N-二甲基乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氟苯基)-N- (2, 2, 2- 二氟乙基)乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2，5-二氟苯基)乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2，5-二氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2，5-二氟苯基)-2_輕乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N，N- 二甲基乙酰胺； 3-(4-((5-氯-4-(((S)-2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-4-(3-(1-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_羥乙基)苯基)嗎啉-3-酮； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2，5-二氟苯基)乙醇； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(2，5- 二氟苯基)~2~輕乙基)氨基)嘧唳~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(2，5- 二氟苯基)~2~輕乙基)氨基)嘧唳~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(3，5-二氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙醇； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(3，5- 二氟苯基)~2~輕乙基)氨基)嘧唳~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(3，5- 二氟苯基)~2~輕乙基)氨基)嘧唳~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；` (S) -2- (2，5-二氟苯基)-2- ((5-氟-2- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(2，5-二氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -2- (4- ((4- ((1-(2，5- 二氟苯基)-2-輕乙基)氨基)-5-氟嘧P定~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-批唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-((5-氟-2-((1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羥基-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(3-氟-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羥乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (4- ((5-氟-4- ((1-(3-氟-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羥乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (3，5-二氟苯基)-2- ((5-氟-2- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -2- (4- ((4- ((1-(3，5- 二氟苯基)-2-輕乙基)氨基)-5-氟嘧P定~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S) -2- (4- ((4- ((1-(3，5- 二氟苯基)-2-輕乙基)氨基)-5-氟嘧P定~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-4-(3-(1-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_羥乙基)-2-氟苯基)嗎啉-3-酮； (S)-2-(2，5-二氟 苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1!1-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_ (2-氟苯基)乙醇； (S)-2-((2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)氨基)-2- (2, 5- 二氟苯基)乙醇； (S)-2-((2-((1-(2，2-二氟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)氨基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙醇； 2-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)氨基)-2- (2, 6- 二氟苯基)乙醇； 2-(4- ((4-((1-(2，6-二氟苯基)-2-羥乙基)氨基)-5-甲基嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-嗎啉代乙酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)乙醇； (S) -2- (3-溴-5-氟苯基)-2- ((5-氯-2- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(3-溴苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)乙醇； (S) -2- (3-溴-5-氟苯基)-2- ((5-氟-2- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；(S) -2- (3-溴苯基)-2- ((5-氯-2- ((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑_4_基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -2- (3-溴-5-氟苯基)-2- ((5-氯-2- ((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -2- (3-溴-5-氟苯基)-2- ((5-氟-2- ((1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(4-((4-((1-(3-溴苯基)-2-羥乙基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((1-(3-溴苯基)-2-羥乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (4- ((4- ((1- (3-溴-5-氟苯基)-2-羥乙基)氨基)-5-氯嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (4- ((4- ((1- (3-溴-5-氟苯基)-2-羥乙基)氨基)-5-氟嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；和 2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)乙醇。
32.權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羥基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺:
33.權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是(S)-2- (4- ((5-氯-4- ((1-(2-氟苯基)-2-輕乙基)氨基)啼卩定~2~基)氨基-1H- P比唑-1-基)乙酰胺:
34.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體，任選地與一種或多種其他藥物組合物組合。
35.用作藥物的權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物。
36.權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用在治療或預(yù)防與JAK相關(guān)的疾病或病癥的方法中。
37.權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用在治療或預(yù)防免疫性、炎性、自身免疫性或變應(yīng)性病癥或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法中。
38.權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用在治療或預(yù)防增殖性疾病的方法中。
39.權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物用于制備治療或預(yù)防與JAK相關(guān)的疾病和病癥的藥物的用途。
40.用于治療、控制、延遲或預(yù)防在需要的哺乳動物患者中一種或多種選自與JAK相關(guān)的疾病或病癥的疾病的方法，其中該方法包括對所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)的化合物或其藥`學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物。
【文檔編號】C07D403/12GK103781780SQ201280043720
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年7月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月28日
【發(fā)明者】J.弗里曼, V.里德, G.阿迪森, N.拉姆斯登, J.E.斯坎隆, R.J.哈里森 申請人:賽爾佐姆有限公司