一種6-氯甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種化合物的制備方法，特別是設(shè)及一種地匹福林鹽酸鹽關(guān)鍵中間體 6-氯甲基喀晚-2, 4-(lH，3H)-二酬（I)的新制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] TAS-102是一種新型的核巧類(lèi)抗癌藥物，它含有S氣胸巧（trifluridine，F(xiàn)TD)和 地匹福林鹽酸鹽（tipiracilhy化ochloride,TPI)。其中，S氣胸巧是TAS-102的活性組成 部分，能夠直接和癌癥的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能。但是S氣胸巧在體內(nèi) 會(huì)被胸腺喀晚磯酸化酶大量降解為非活性狀態(tài)，而地匹福林鹽酸鹽可W有效的減緩=氣胸 巧的降解，最新研究表明，該樣的藥物組合可能會(huì)給新轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者帶來(lái)希望，并且可 能會(huì)被用于結(jié)腸癌患者的早期治療。此治療也可能配合奧沙利銷(xiāo)或依立替康同時(shí)使用。研 究表明TAS-102的前景十分光明。6-氯甲基喀晚-2, 4-(1H，3H)-二酬是制備地匹福林鹽酸 鹽的關(guān)鍵中間體。地匹福林鹽酸鹽和6-氯甲基喀晚-2, 4-(lH，3H)-二酬的分子結(jié)構(gòu)式如 下：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-氯甲基嘧啶-2, 4-(1Η，3H)-二酮制備方法，其特征在于包含以下步驟： 步驟1，有機(jī)溶劑中，乳清酸II酯化，制得化合物III ;
步驟2,化合物III在堿性條件下，還原試劑的作用，制得化合物IV ;
步驟3,有機(jī)溶劑中，催化劑的作用下，化合物IV在氯代試劑作用下，生成2-氯甲基嘧 啶；
其中R為取代或未取代的C1-C6烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1所述酯化反應(yīng)包括乳清酸在DMF 催化下通過(guò)氯代試劑制備酰氯，再醇解的步驟。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的氯代試劑選自二氯亞砜，草酰 氯，醇選自取代或未取代的C1-C6烷基醇，氯代試劑，DMF，醇與乳清酸的摩爾投料比為1~ 20 :0.03~1 :1~30 :1，所述反應(yīng)的溶劑為乙腈，二氯甲燒，1，2_二氯乙燒，四氫呋喃，DMF， 二氧六環(huán)，乙酸乙酯，甲苯，氯仿或上述溶劑的任意組合，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的氯代試劑為二氯亞砜，醇為甲 醇；氯代試劑，DMF，醇與乳清酸的摩爾投料比為1~6 :0. 1~1 :1~10 :1，溶劑是1，2-二 氯乙烷，反應(yīng)溫度為溶劑回流溫度。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述堿可以是無(wú)機(jī)堿或有機(jī) 堿，所述無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫 氧化鋰，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，乙酸鉀堿，所述有機(jī)堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺，所 述還原試劑選自硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉。所述堿與化合物III的摩爾投料 比為0. 01~0. 1 :1，所述還原試劑與化合物III的摩爾投料比為20~1 :1。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述堿是氫氧化鈉，其與化合物III 的摩爾投料比〇. 02~0. 03 :1，所述還原試劑為硼氫化鈉，其與化合物III的摩爾投料比為 2. 5 ~1 :1〇
7. 如權(quán)利要求5-6所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溶劑選自DMSO,乙腈，二 氯甲烷，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶劑的任意組合， 所述反應(yīng)溫度為0~100度。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溶劑為水，所述反應(yīng)溫度為 10~15度。
9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中，所述有機(jī)溶劑選自乙腈，二 氯甲燒，1，2-二氯乙燒，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙醋，甲苯，氯仿或上述 溶劑的任意組合，所述氯代試劑選自二氯亞砜，草酰氯，其與化合物IV的摩爾投料比為1~ 20 :1 ;所述催化劑為DMF，其與化合物IV的摩爾投料比為0. 03~1 :1。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的氯代試劑為二氯亞砜，其與化 合物IV的摩爾投料比為1~6 :1，DMF與化合物IV的摩爾投料比為0. 1~1 :1，反應(yīng)溶劑 為1，2-二氯乙烷，反應(yīng)溫度為40~45度。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的制備方法，乳清酸經(jīng)酯化，還原，氯代得到6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮。本發(fā)明使用簡(jiǎn)便易得的乳清酸作為起始原料，避免使用劇毒試劑二氧化硒，對(duì)環(huán)境友好，反應(yīng)易操作，安全性好，可工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D239-54
【公開(kāi)號(hào)】CN104725324
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510128492
【發(fā)明人】李碩梁, 楊成武, 楊波, 李綱琴, 高強(qiáng), 鄭保富
【申請(qǐng)人】上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年3月23日