1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的制備方法及使用其制備1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙?；视?...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了即使無需使用柱色譜純化過程也可以制備高純度且高產(chǎn)率的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的方法以及將其用作關(guān)鍵中間體來制備高純度且高產(chǎn)率的1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙?；视偷姆椒?。所述1-棕櫚酰-3-乙?；视偷闹苽浞椒?，包括以下步驟：使作為外消旋化合物或光學(xué)活性的化合物、說明書中由式2表示的1-棕櫚酰甘油與乙酰化劑反應(yīng)而形成包含作為外消旋化合物或光學(xué)活性的化合物、說明書中由式1表示的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的反應(yīng)混合物；以及通過在具有5至7個碳原子的飽和烴溶劑中使所述反應(yīng)混合物結(jié)晶而分離所述光學(xué)活性的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油。
【專利說明】1-棕櫚酰-3-乙?；视偷闹苽浞椒笆褂闷渲苽?-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙?；视偷姆椒?br> 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的制備方法及使用其制備1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙?；视偷姆椒ǎ貏e地，涉及無需進行使用柱色譜的純化過程、即可制備高純度且高產(chǎn)率的1-棕櫚酰-3-乙?；视偷姆椒ㄒ约皩?-棕櫚酰-3-乙?；视陀米麝P(guān)鍵中間體來制備高純度且高產(chǎn)率的1-棕櫚酰-2-亞油酰基-3-乙?；视偷姆椒?。
【背景技術(shù)】
[0002]外消旋-1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙酰基甘油(rac-l-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)作為鹿鸞的一種成分，已知為可從鹿鸞的氯仿提取物中提取的、可顯示出造血干細(xì)胞和血小板前驅(qū)細(xì)胞增殖促進活性的活性成分中活性最強的成分之一(參見韓國注冊專利第10-0283010號)。在韓國注冊專利第10-0291743號中，公開了獲得所述外消旋-1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙酰基甘油的以下兩種合成方法:Ca)從甘油合成，或者(b)通過磷脂酰膽堿的乙酰解反應(yīng)。然而，所述方法(a)完全沒有區(qū)域選擇性，而是通過柱色譜分離甘油與棕櫚酸的反應(yīng)產(chǎn)物中的1-棕櫚酰甘油，使分離的1-棕櫚酰甘油再次依次進行乙?；磻?yīng)后通過柱色譜分離、進行亞油?；磻?yīng)后通過柱色譜分離等的過程而獲得作為目標(biāo)化合物的外消旋-1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙?；视停灰驗樗龇椒o區(qū)域選擇性、在每個步驟中都通過柱色譜對化合物進行分離并提純，所以其缺點為產(chǎn)率非常低(從甘油的產(chǎn)率約為3.21%)。甚至是，在所述方法(a)中，作為利用N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(N, N’-dicyclohexylcarbodiimide:DCC)的 Steglich 酯化反應(yīng)(Steglichesterification)，將在DCC和羧酸的加合物中發(fā)生?；苿拥母狈磻?yīng)，并因此需要以I當(dāng)量的單位、大量使用昂貴 的4- 二甲氨基吡唳(4-dimethylaminopyridine:DMAP)作為催化劑來抑制這種副反應(yīng)。然而，這也無法完全消除這種副反應(yīng)，并且會生成作為副產(chǎn)物的二環(huán)己基脲(dicyclohexyIurea),因此具有通過過濾及萃取難以完全將其去除的缺點。
[0003]通常，甘油的I號、2號位具有相互不同的脂肪酸的酯基，并且區(qū)域選擇性地在3號位合成包含乙?；母视脱苌飼r，可以通過多種已知的方法位置可選地將酯基引入甘油的I號位后，對反應(yīng)性比2號位的羥基更強的3號位的羥基進行保護，然后將酯基引入2號位。然而，上述方法雖然可以位置可選地將酯基引入甘油的1、2、3號位，但是在去除甘油的3號位的保護基以將衍生物引入3號位時，會非常頻繁地發(fā)生2號位的酯基轉(zhuǎn)移至3號位的現(xiàn)象(參見J.0rg.Chem.，52 (22)，4973~4977，1987)。此外，因為需要引入保護基而進行脫保護等，從而產(chǎn)生合成步驟變長的缺點。
[0004]然而，在從甘油的I號位包含脂肪酸的酯基、在3號位包含乙酰基的甘油衍生物，例如，如下式I所表示的1-棕櫚酰-3-乙?；视?l-palmitoyl-3-acetylglycerol)合成1-掠櫚酸-2-亞油酸基-3-乙酸基甘油(1-palmitoy 1-2-1 inoIeoy 1-3-acetyIglyceroI)時，可以克服上述缺點，因此需要以純的形態(tài)合成外消旋的或光學(xué)活性的1-棕櫚酰-3-乙
酰基甘油。[0005][式I]
[0006]
【權(quán)利要求】
1.1-棕櫚酰-3-乙?；视偷闹苽浞椒?，包括以下步驟: 通過使如下式2所表示的1-棕櫚酰甘油與乙?；瘎┓磻?yīng)而形成包含如下式I所表示的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的反應(yīng)混合物；以及 通過在具有5至7個碳原子的飽和烴溶劑中使所述反應(yīng)混合物結(jié)晶而分離所述光學(xué)活性的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油， [式I]
2.如權(quán)利要求1所述的1-棕櫚酰-3-乙?；视偷闹苽浞椒?，其中所述乙?；瘎┻x自乙酰氯、乙酰溴及其混合物，所述乙?；瘎┑牧繛橄鄬τ?-棕櫚酰甘油的1.3至1.4當(dāng)量。
3.如權(quán)利要求1所述的1-棕櫚酰-3-乙?；视偷闹苽浞椒ǎ渲兴鲲柡蜔N溶劑的量為相對于所述反應(yīng)混合物重量的2.5至5倍的體積/重量比，所述結(jié)晶化溫度為O至15。。。
4.1-棕櫚酰-2-亞油酰基-3-乙?；视偷闹苽浞椒ǎㄒ韵虏襟E: 通過使如下式2表示的1-棕櫚酰甘油與乙?；瘎┓磻?yīng)而形成包含如下式I表示的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的反應(yīng)混合物； 通過在具有5至7個碳原子的飽和烴溶劑中將所述反應(yīng)混合物結(jié)晶而分離所述1-棕櫚酰-3-乙?；视?； 在有機堿的存在下，通過在非極性有機溶劑中使亞油酸與新戊酰氯反應(yīng)而制備混合酸酐；以及 在4- 二甲氨基吡啶的存在下，通過使所述1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油與所述混合酸酐反應(yīng)而獲得如下式3表示的1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙?；视停?
5.如權(quán)利要求4所述的1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙?；视偷闹苽浞椒?，其中所述乙?；瘎┻x自乙酰氯、乙酰溴及其混合物，所述乙?；瘎┑牧繛橄鄬τ谒?-棕櫚酰甘油的1.3至1.4當(dāng)量。
6.如權(quán)利要求4所述的1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙酰基甘油的制備方法，其中所述飽和烴溶劑的量為相對于所述反應(yīng)混合物重量的2.5至5倍的體積/重量比，所述結(jié)晶化溫度為O至15°C。
7.如權(quán)利要求4所述的1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙酰基甘油的制備方法，其中， 所述亞油酸的量為相對于所述1-棕櫚酰-3-乙?；视偷腎至1.05當(dāng)量， 所述新戊酰氯的量為相對于所述亞油酸的0.97至I當(dāng)量， 所述有機堿的量為相對于所述1-棕櫚酰甘油的2至3當(dāng)量， 所述非極性有機溶劑的量為相對于所述1-棕櫚酰-3-乙?；视椭亓康?0至15倍的體積/重量，以及 相對于100摩爾份的所述1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油，所述4- 二甲氨基吡啶的量為I至10摩爾份。
8.如權(quán)利要求4所述的1-棕櫚酰-2-亞油?；?3-乙?；视偷闹苽浞椒ǎ渲兴鲇袡C堿為三乙胺，所述非極性有機溶劑選自具有5至7個碳原子的飽和烴溶劑及其混合物。
【文檔編號】C07C69/34GK103827075SQ201280046277
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月23日
【發(fā)明者】李太錫, 陸辰洙, 劉暢炫, 李哲民, 金恩京, 李柱哲 申請人:株式會社Enzychem生命科學(xué)