用于治療皮膚病的甲?；氖荏w2的激動(dòng)劑的用圖【專利說(shuō)明】用于治療皮膚病的甲釀基肽受體2的激動(dòng)劑的用途[0001]相關(guān)申請(qǐng)[0002]本申請(qǐng)要求2013年3月6日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)61/773,778的權(quán)益，其公開內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。[0003]發(fā)明背景[0004]1.發(fā)明背景[0005]本發(fā)明涉及在需要這種治療的受試者中通過(guò)局部或全身遞送來(lái)治療皮膚炎癥和皮膚疾病的方法，所述方法包括施用包含治療有效量的至少一種甲?；氖荏w2(FPR2)激動(dòng)劑的藥物組合物。[0006]2.相關(guān)技術(shù)概述[0007]甲?；氖荏w（FPR)家族屬于七跨膜結(jié)構(gòu)域G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)家族。該家族包括人類的3個(gè)成員，并且該家族FPR2的一個(gè)成員（還稱為FPRL-I，ALXA4)主要在炎性細(xì)胞例如單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞以及T細(xì)胞上表達(dá)，并且已經(jīng)顯示在炎癥和人類病理學(xué)過(guò)程的白血球運(yùn)輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用（ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDffP?RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006;58:463-519)。FPR2是響應(yīng)于一組結(jié)構(gòu)多樣的外源性和內(nèi)源性配體的特別混雜的受體，包括血清淀粉狀蛋白A(SAA)、趨化因子變體sCKP8-1、神經(jīng)保護(hù)肽humanin、抗炎性類十二焼酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的蛋白膜聯(lián)蛋白Al(ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDffP?RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006;58:463-519)D已經(jīng)顯;FPR2在許多系統(tǒng)中轉(zhuǎn)導(dǎo)花生四烯酸衍生的脂氧素A4(LXA4)的抗炎作用，并且已經(jīng)顯示其在炎癥消退中的關(guān)鍵作用(DuftonN，PerrettiM.Therapeuticanti-inflammatorypotentialofformylpeptidereceptoragonists.Pharamcology&Therapeutics2010;127:175-188)。如受體的生物作用所預(yù)期的，F(xiàn)PR2敲除小鼠顯示了在疾病狀態(tài)下加重的炎癥（DuftonN，HannonR，BrancaleoneV，DalliJ，PatelHB，GrayM，DiAquistoF，BuckinghamJC，PerrettiM，F(xiàn)lowerRJ.Anti-inflammatoryroleofthemurineformyl-peptidereceptor2:Ligand-specificeffectsonleukocyteresponsesandexperimentalinflammation.JournalofImmunology2010;184:2611-2619.GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012;26:1-13)。[0008]已經(jīng)顯示脂氧素A4或其類似物和膜聯(lián)蛋白I蛋白對(duì)FPR2的激活導(dǎo)致通過(guò)促進(jìn)包括抑制多形核中性粒細(xì)胞（PMN)和嗜酸粒細(xì)胞迀移的炎癥積極消退的抗炎活性，并且還刺激能夠以非炎性方式從炎癥部位清除凋亡細(xì)胞的單核細(xì)胞迀移（GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis:involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012;26:1-13,MadernaP，CottellDC，ToivonenT，DuftonN，DalliJ，PerrettiM，GodsonC.FPR2/ALXreceptorexpressionandinternalizationarecriticalforlipoxinA4andannexin-derivedpeptide-stimulatedphagocytosis.FASEB2010；24:4240-4249)。此外，已經(jīng)顯示FPR2抑制天然殺傷細(xì)胞（NK)細(xì)胞毒性并促進(jìn)T細(xì)胞活化，其進(jìn)一步促進(jìn)組織損傷炎性信號(hào)的下調(diào)。已經(jīng)顯示FPR2與LXA4和膜聯(lián)蛋白相互作用在皮膚炎癥、血管發(fā)生、上皮迀移、水腫、禿頂和角膜傷口愈合的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺怯幸娴?RevilleK，CreamJK，ViversS，DrahsfieldI，GodsonC.LipoxinA4redistributesMysoinIIAandCdc42inmacrophages：Implicatiohsforphagocytosisofapoptoticleukocytes.JournalofImmunology2006;176:1878-1888;SerhanC.Resolutionphaseofinflammation：Novelendogenousanti-inflammatoryandproresolvinglipidmediatorsandpathways.AnnualreviewsofImmunology2007；25:101-137.；TakanoT，F(xiàn)ioreS，MaddoxJF，BradyHR，PetasisNA，SerhanCN.Asprin-triggered15-epi-lipoxinA4andLXA4stableanaloguesarepotentinhibitorsofacuteinflammation：evidenceforanti-inflammatoryreceptors.JournalofExperimentalMedicine1997;185:1693-1704.;LeoniG，AlamA，NeumannPA，LambethJD，ChengG，McCoyJ，HilgarthRS，KunduK，MurthyN，KustersD，ReutelingspergerC，PerrettiM，ParkosCA，NeishAS，NusratA.AnnexinAl，formylpeptidereceptor，andNoXlorchestrateepithelialrepair.JournalofClinicalInvestigation.2013；123：443-54;LeedomA，SullivanAB，DongB，LauD，GronertK.EndogenousLXA4circuitsaredeterminantsofpathologicalangiogenesisinresponsetochronicinjury.AmericanJournalofPathology2010;176:74-84;TsurukiT，TakahataK，YoshikawaM.Mechanismoftheprotectiveeffectofintraperitoneallyadministeredagonistsforformylpeptidereceptorsagainstchemotherapy-inducedalopecia.BiosciBiotechnologyBiochemistry.2007；71:1198-202)〇[0009]鑒于其潛在的抗炎和促上皮修復(fù)作用，選擇性靶向FPR2還在皮膚傷口愈合中具有益處。此外，已經(jīng)顯示一些皮膚疾病具有LL37的異常表達(dá)，LL37是已經(jīng)顯示為FPR2的天然配體的促炎cathelicidin。在慢性炎性疾病紅斑痤瘡中，LL37高度表達(dá)并且被認(rèn)為在致病中發(fā)揮關(guān)鍵作用（YamasakiK，DiNardoA，BardanA，MurakamiM，OhtakeT，CodaA，DorschnerRA,BonnartC，DescarguesP，HovnanianA，MorhennVB，GalloRL.Increasedserineproteaseactivityandcathelicidinpromotesskininflammationinrosacea.NatureMedicine.2007;13:975-80)。[0010]發(fā)明簡(jiǎn)述[0011]本發(fā)明涉及在需要這種治療的受試者中通過(guò)局部或全身遞送來(lái)治療皮膚炎癥和皮膚疾病的方法，所述方法包括施用包含治療有效量的至少一種甲?；氖荏w2(FPR2)激動(dòng)劑的藥物組合物。[0012]鑒于LXA4-FPR2的抗炎軸，我們提議FPR2激動(dòng)劑用于抑制LL-37介導(dǎo)的炎性疾病，例如紅斑痤瘡。脂氧素A4及其類似物的藥物效用受到天然聚烯烴天然產(chǎn)物固有的理化性質(zhì)妨礙。因此，F(xiàn)PR2的小分子抗炎激動(dòng)劑在特別是皮膚中的炎性疾患中具有多種治療益處。FPR2廣泛表達(dá)于人類皮膚及其附屬物。因此，F(xiàn)PR2代表了用于開發(fā)具有過(guò)度炎性反應(yīng)的皮膚疾病的新治療劑的重要的新的促消退分子靶。[0013]本發(fā)明涉及FPR2激動(dòng)劑表現(xiàn)出具有化學(xué)穩(wěn)定性并適合局部皮膚遞送的皮膚抗炎活性的能力。這些FPR2化合物在受體處顯示良好效價(jià)，并且重要的是，F(xiàn)PR2化合物是局部活性的，并且因此能夠以許多形式施用，包括但不限于乳霜、洗劑、凝膠、溶液、噴霧劑和泡沫劑。這些化合物還可以IV、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、口服或腹膜內(nèi)施用。這些化合物用于治療皮膚病，包括但不限于：紅斑痤瘡、爆發(fā)性紅斑痤瘡、曬傷、銀肩病、絕經(jīng)期相關(guān)的熱潮紅、熱潮紅相關(guān)的臉紅、熱潮紅相關(guān)的紅斑、睪丸切除術(shù)導(dǎo)致的熱潮紅、特異性皮炎、昆蟲叮咬的紅癢的治療、光老化、脂溢性皮炎、痤瘡、過(guò)敏性皮炎、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張（之前存在的小血管擴(kuò)張）、血管擴(kuò)張、肥大性酒渣鼻（具有濾泡性擴(kuò)張的鼻子的過(guò)度生長(zhǎng)）、痤瘡樣皮膚疹（可以滲出或結(jié)硬皮）、灼燒感或螫刺感、皮膚紅斑、具有皮膚血管擴(kuò)張的皮膚過(guò)興奮、Lyell綜合征、Stevens-Johnson綜合征、與痔瘡相關(guān)的局部瘙癢和不適、痔瘡、輕型多形紅斑、重型多形紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、眼睛浮腫、蕁麻疹、瘙癢癥、紫癜、靜脈曲張、接觸性皮炎、特異性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)型表皮脫落性皮炎、停滯性皮炎、單純慢性苔蘚、口周皮炎、須部假毛囊炎、環(huán)形肉芽腫、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、濕疹、皮膚傷口愈合、肥大性瘢、瘢痕疙瘩、燒傷、紅斑痤瘡、特異性皮炎、痤瘡、銀肩病、脂溢性皮炎、光化性角化病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、病毒性疣、光老化、光損傷、黑斑病、炎癥后色素沉著、其他色素沉著疾患、和禿頂（瘢痕化和非瘢痕化形式）。預(yù)期以下化合物在許多不同類型的皮膚疾病中具有治療作用，但是已經(jīng)示例證明了在小鼠皮膚傷口愈合模型（圖1)中的加速傷口愈合活性，以及在小鼠（圖2)和人類角質(zhì)形成細(xì)胞（圖2)中LL-37誘導(dǎo)炎癥的減少。已經(jīng)用以下三種FPR2激動(dòng)劑示例了LL-37誘導(dǎo)的紅斑痤瘡小鼠模型中的抗炎活性：{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟代苯基）氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}乙酸、{[(2S，3S)-2-{[(4-溴代苯基）氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊?；鵠氨基}乙酸、{[(2S)-2-{[(4-溴代苯基）氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸。還已經(jīng)證明了FPR2激動(dòng)劑在皮膚施用之后的皮膚穿透（圖3)。[0014]附圖簡(jiǎn)述[0015]圖IFPR2激動(dòng)劑顯示沖擊皮膚傷口的小鼠模型中有效的傷口愈合。[0016]圖2FPR2激動(dòng)劑阻斷小鼠耳中LL-37誘導(dǎo)的炎癥，在所有時(shí)間點(diǎn)與媒介物相比p<0·05〇[0017]圖3.FPR2激動(dòng)劑在體外人類皮膚穿透模型中的吸收。[0018]發(fā)明詳述[0019]本發(fā)明涉及在需要這種治療的受試者中治療皮膚炎癥和皮膚疾病的方法，所述方法包括施用包含治療有效量的至少一種甲?；氖荏w2(FPR2)激動(dòng)劑的藥物組合物。[0020]另一方面，本發(fā)明提供了至少一種FPR2激動(dòng)劑在生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物的FPR2介導(dǎo)的皮膚炎癥疾病或病癥的藥劑中的用途。[0021]另一方面，本發(fā)明提供了治療皮膚炎性疾病的方法，該方法包括施用包含治療有效量的如美國(guó)專利申請(qǐng)S.N.13/668,835中公開的至少一種FPR2激動(dòng)劑的藥物組合物，條件是所述化合物在FPR2受體處具有結(jié)合活性。[0022]另一方面，本發(fā)明提供了如美國(guó)專利申請(qǐng)S.N.13/668,835中公開的至少一種化合物在生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物的FPR2介導(dǎo)的皮膚疾病或病癥的藥劑中的用途，條件是所述化合物在FPR2受體處具有結(jié)合活性。[0023]另一方面，當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 4 5 6