用于制備jak抑制劑的方法和中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備適用于治療與詹納斯(Janus)激酶(JAK)的活性相關(guān)的疾病(包括炎癥性病癥、自身免疫性病癥、癌癥和其它疾病)的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈的方法和中間體。
【專利說明】用于制備JAK抑制劑的方法和中間體
[0001]本申請要求在2011年9月7日提交的美國臨時申請61/531，896的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請以引用的方式整體并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于制備適用于治療與詹納斯激酶(JAK)的活性相關(guān)的疾病(包括炎癥性病癥、自身免疫性病癥、癌癥和其它疾病)的{1-{1-[3_氟_2_( 二氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁燒-3-基}乙臆的方法和中間體。
[0003]背景
[0004]蛋白激酶(PK)調(diào)控不同生物過程，尤其包括細(xì)胞生長、存活、分化、器官形成、形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生。蛋白激酶還在許多人類疾病(包括癌癥)中起特別作用。細(xì)胞因子、低分子量多肽或醣蛋白調(diào)控宿主對敗血癥的炎癥性反應(yīng)中涉及的許多途徑。細(xì)胞因子影響細(xì)胞分化、增殖和活化，并且可以調(diào)節(jié)促炎癥性反應(yīng)和抗炎癥性反應(yīng)以允許宿主對病原體做出適當(dāng)反應(yīng)。廣泛范圍的細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)涉及蛋白酪氨酸激酶的詹納斯激酶家族(JAK)以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(Signal Transducers and Activatorsof Transcription ；STAT)。存在四種已知哺乳動物的JAK JAKl (詹納斯激酶-1)、JAK2、JAK3 (也稱為白細(xì)胞詹納斯激酶；JAKL ;和L-JAK)和TYK2 (蛋白-酪氨酸激酶2)。
[0005]細(xì)胞因子刺激的免疫和炎癥性反應(yīng)有助于疾病的發(fā)病機(jī)制:如重度聯(lián)合免疫缺陷(SCID)的病理學(xué)起因 于免疫系統(tǒng)受遏制，而活性過高或不當(dāng)?shù)拿庖?炎癥性反應(yīng)有助于自身免疫性疾病(例如哮喘、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、甲狀腺炎、心肌炎)以及如硬皮病和骨關(guān)節(jié)炎的疾病的病理學(xué)(Ortmann，R.A.，T.Cheng等(2000)Arthritis Res2(I):16-32)。
[0006]JAK的表達(dá)缺陷與許多疾病病況相關(guān)。例如，Jakl-/-小鼠在出生時矮小、無法照料并且在圍產(chǎn)期死亡(Rodig, S.J.，M.A.Meraz 等(1998) Cel 193 (3): 373-83)。Jak2_/_ 小鼠胚胎貧血并且由于不存在決定性的紅細(xì)胞生成而在交配后約第12.5天死亡。
[0007]據(jù)信JAK/STAT途徑并且具體來說所有四種JAK在哮喘反應(yīng)、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和下呼吸道的其它相關(guān)炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起作用。已發(fā)現(xiàn)通過JAK傳導(dǎo)信號的多種細(xì)胞因子與上呼吸道的炎癥性疾病/病狀(如影響鼻和竇的那些(例如鼻炎和竇炎))相關(guān)聯(lián)，無論其是否為典型過敏性反應(yīng)。也已發(fā)現(xiàn)JAK/STAT途徑牽涉到眼部的炎癥性疾病/病狀和慢性過敏性反應(yīng)。
[0008]癌癥中JAK/STAT的活化可由于細(xì)胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或內(nèi)源性JAK信號傳導(dǎo)遏制物(如SOCS (細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)遏制物)或PIAS (活化STAT蛋白抑制劑))的減少而發(fā)生(Boudny, V.和 Kovarik, J.，Neoplasm.49:349-355，2002)。STAT 信號傳導(dǎo)以及JAK下游的其它途徑(例如Akt)的活化已與許多癌癥類型中的不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)(Bowman, T.等0ncogenel9:2474-2488，2000)。通過JAK/STAT傳導(dǎo)信號的循環(huán)細(xì)胞因子的水平升高在惡病質(zhì)(cachexia)和/或慢性疲勞中起病因性作用。因此，JAK抑制可因延及潛在抗腫瘤活性以外的原因而有益于癌癥患者。
[0009]JAK2酪氨酸激酶可以有益于患有骨髓增生性病癥的患者，所述病癥例如真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera, PV)、特發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia,ET)、伴有骨髓纖維化的骨髓化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis,MMM) (Levin等，Cancer Cell,第7卷，2005:387-397)。抑制JAK2V617F激酶會減少造血細(xì)胞的增殖，表明JAK2為用于在患有PV、ET和MMM的患者中進(jìn)行藥理學(xué)抑制的潛在目標(biāo)。
[0010]抑制JAK可有益于罹患皮膚免疫病癥(如牛皮癬和皮膚致敏)的患者。據(jù)信除各種趨化因子和生長因子之外，牛皮癬的維持還取決于許多炎癥性細(xì)胞因子(JCI，113:1664-1675)，其中許多炎癥性細(xì)胞因子通過JAK傳導(dǎo)信號(AdvPharmacol.2000;47:113-74)。
[0011]JAKl在當(dāng)調(diào)控異常時可以導(dǎo)致或促成疾病病況的許多細(xì)胞因子和生長因子信號傳導(dǎo)途徑中起主要作用。例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(已表明IL-6在其中具有不利影響的疾病)中，IL-6 水平升高(Fonesca, J.E.等，Autoimmunity Reviews, 8:538-42，2009)。因?yàn)镮L-6至少部分通過JAKl傳導(dǎo)信號，所以預(yù)期通過JAKl抑制直接或間接拮抗 IL-6 會提供臨床益處(Guschin, D., N.等 Embo J14:1421, 1995 ；Smolen, J.S.等Lancet371:987，2008)。此外，在一些癌癥中，JAKl突變，從而導(dǎo)致不良的組成型腫瘤細(xì)胞生長和存活(Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8，2009 ;Flex Ε.等 JExp Med.205:751-8, 2008) 0在其它自身免疫性疾病和癌癥中，活化JAKl的炎癥性細(xì)胞因子的全身性水平升高也可促成疾病和/或相關(guān)癥狀。因此，患有所述疾病的患者可受益于JAKl抑制。JAKl的選擇性抑制劑可為有效的，同時避免抑制其它JAK激酶的不必要和可能不良作用。 [0012]相對于其它JAK激酶，JAKl的選擇性抑制劑可具有優(yōu)于選擇性較低的抑制劑的多種治療優(yōu)勢。關(guān)于針對JAK2的選擇性，許多重要細(xì)胞因子和生長因子通過JAK2傳導(dǎo)信號，包括(例如)紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, Epo)和血小板生成素(thrombopoietin, Tpo)(Parganas E 等 Cell.93:385-95，1998)。Epo 為紅細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵生長因子；因此缺乏Epo依賴性信號傳導(dǎo)可以導(dǎo)致紅細(xì)胞數(shù)量減少和貧血(Kaushansky K, NEJM354:2034-45，2006)。作為 JAK2 依賴性生長因子的另一個實(shí)例，Tpo在控制巨核細(xì)胞(自其產(chǎn)生血小板的細(xì)胞)的增殖和成熟中起主要作用(KaushanskyK, NEJM354:2034-45，2006)。因此，Tpo信號傳導(dǎo)降低將使巨核細(xì)胞數(shù)減少(巨核細(xì)胞減少癥(megakaryocytopenia))和循環(huán)血小板計(jì)數(shù)降低(血小板減少癥(thrombocytopenia))。此可導(dǎo)致不良和/或不可控制的出血。對如JAK3和Tyk2的其它JAK的抑制降低也可能合乎需要，因?yàn)槿狈@些激酶的功能性型式的人已顯示罹患眾多疾病，如重度聯(lián)合免疫缺陷或高免疫球蛋白 E 綜合征(Minegishi, Y 等 Immunity25:745-55，2006 ;Macchi P 等Nature.377:65-8, 1995)。因此，就涉及免疫遏制、貧血和血小板減少癥的副作用減少來說，對其它JAK的親和力降低的JAKl抑制劑將具有優(yōu)于選擇性較低的抑制劑的顯著優(yōu)勢。
[0013]由于JAK抑制劑的適用性，需要開發(fā)用于制備JAK抑制劑的新方法。本發(fā)明針對此需要和其它需要。
[0014]概述
[0015]在于2011年3月9日提交的美國序列號13/043，986 (其以引用的方式整體并入本文)中描述JAK抑制劑，其包括{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基)異煙酰基]哌
啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}
乙腈，其在下文描繪為式I。
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種方法，其包括使式III化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述保護(hù)基為-CH2OCH2CH2Si(CH3) 3。
3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述還原劑選自氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。
4.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式II化合物、所述式III化合物和所述式IV化合物各自為游離堿。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括使式II化合物或其所述鹽脫保護(hù)以形成式I化合物:
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述脫保護(hù)包括用三氟化硼醚合物處理，隨后用氫氧化銨水溶液處理。
8.如權(quán)利要求6至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括使所述式I化合物與己二酸反應(yīng)以形成己二酸鹽。
9.如權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I化合物、所述式II化合物、所述式III化合物和所述式IV化合物各自為游離堿。
10.如權(quán)利要求6至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括: (a)在回流下在甲醇中加熱所述式I化合物以形成混合物； (b)在(a)之后，向所述混合物中添加甲基異丁基酮； (c)在(b)之后，通過在40°C至50°C的內(nèi)部溫度下蒸餾來移除一部分溶劑以形成濃縮混合物； (d)在(c)之后，向所述濃縮混合物中添加甲醇以形成稀釋混合物； (e)在(d)之后，在回流下加熱所述稀釋混合物以形成混合物； (f)在(e)之后，向所述混合物中添加甲基異丁基酮； (g)在(f)之后，通過在40°C至50°C的內(nèi)部溫度下蒸餾來移除一部分溶劑以形成濃縮混合物； (h)在(g)之后，向所述濃縮混合物中添加己二酸和甲醇； (i)在(h)之后，在回流下加熱所述混合物；以及 U)在(i)之后，通過在40°C至50°C的內(nèi)部溫度下蒸餾來移除一部分溶劑以形成濃縮混合物； (k)在(j)之后，向所述混合物中添加庚烷；以及(I)在(k)之后，在室溫下攪拌所述混合物以形成所述式I化合物的所述己二酸鹽。
11.如權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式IV化合物或其鹽通過包括使式V化合物:
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述脫保護(hù)包括與酸的水溶液反應(yīng)。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述酸為鹽酸。
14.如權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式I化合物、所述式II化合物、所述式III化合物、所述式IV化合物和所述式V化合物各自為游離堿。
15.如權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式V化合物或其鹽通過包括使式VI化合物:

16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述偶聯(lián)劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)_膦(BOP).
17.一種制備式IV化合物:
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述脫保護(hù)包括與酸的水溶液反應(yīng)。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述酸為鹽酸。
20.如權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式IV化合物和所述式V化合物各自為游離堿。
21.一種制備式V化合物:
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述偶聯(lián)劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)_膦(BOP) 0
23.一種式V化合物:
【文檔編號】C07D487/04GK104024256SQ201280046561
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月7日
【發(fā)明者】周家成, 劉平禮, G·曹, Y·吳 申請人:因塞特公司