2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶酰胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是關(guān)于式(I)的2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶酰胺衍生物(其中Ar1、Q及R1至R5如說明書中所闡述)、其制備、其醫(yī)藥上可接受的鹽及其作為藥物的用途、含有一或多種式(I)化合物的醫(yī)藥組合物及尤其其作為食欲素(orexin)受體拮抗劑的用途。
【專利說明】2- (1 ’ 2, 3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3- (1, 2, 3-三唑-2-基)吡啶酰胺衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是關(guān)于式(I)的新穎的2-(1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3_(1，2，3_三唑-2-基)吡啶酰胺衍生物及其作為藥物的用途。本發(fā)明亦涉及相關(guān)方面，包含制備該些化合物的方法、含有一或多種式(I)化合物的醫(yī)藥組合物及其作為食欲素(orexin)受體拮抗劑、尤其作為食欲素-1受體拮抗劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 食欲素(食欲素A或OX-A及食欲素B或0Χ-Β)是在1998年由兩個(gè)研究組所發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，食欲素A是33氨基酸肽且食欲素B是28氨基酸肽(Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585)。食欲素是在外側(cè)下丘腦的離散神經(jīng)元中產(chǎn)生并與G-蛋白偶合受體(OX1及OX2受體)結(jié)合。食欲素-1受體(OX1)對于OX-A具有選擇性，且食欲素-2受體(OX2)能夠結(jié)合OX-A以及0Χ-Β。食欲素受體拮抗劑是新穎類型的神經(jīng)系統(tǒng)或精神治療藥物。其在動物及人類中的作用模式涉及阻斷腦中的食欲素-1及食欲素-2受體二者(雙重拮抗劑)，或個(gè)別且選擇性地阻斷食欲素-1或食欲素-2受體(選擇性拮抗劑)。開始發(fā)現(xiàn)食欲素刺激大鼠的食物消耗，這表明這些肽具有在調(diào)控進(jìn)食行為的中樞反饋機(jī)制中作為介體的生理學(xué)作用(Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585)。
[0003]另一方面，食欲素神經(jīng)肽及食欲素受體在調(diào)控晝夜警覺狀態(tài)中發(fā)揮基本及主要作用。在腦中，食欲素神經(jīng)元收集關(guān)于內(nèi)部及外部狀態(tài)的感覺輸入且將短下丘腦內(nèi)軸突投射以及長投射發(fā)送至許多其它腦區(qū)域中。食欲素纖維及受體在基底前腦、邊緣結(jié)構(gòu)及腦干區(qū)域(與調(diào)控覺醒、睡眠及情緒反應(yīng)性相關(guān)的區(qū))中的特定分布表明，食欲素施加作為行為喚醒的調(diào)控劑的基本功能；藉由活化促醒細(xì)胞放電(firing)，食欲素有助于協(xié)調(diào)所有調(diào)控晝夜活動、能量平衡及情緒反應(yīng)性的腦喚醒系統(tǒng)。此作用開辟了用于在醫(yī)學(xué)上解決下列段落中所闡述可能與食欲素激導(dǎo)性功能障礙(orexinergic dysfunctions)相關(guān)的諸多心理健康病癥的較大治療機(jī)會[例如參見:Tsujino N及Sakurai T, “Orexin/hypocretin:aneuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.，，，Pharmacol Rev.2009，61:162-176 ;及Carter ME等人，“The brain hypocretins and theirreceptors !mediators of allostatic arousal.，，，Curr Op Pharmacol.2009，9:39-45]。還觀察到，食欲素調(diào)節(jié)睡眠及覺醒狀態(tài)，從而開辟了失眠及其它睡眠病癥的潛在新穎治療方式(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999，98，437-451)。
[0004]人類記憶包括多個(gè)具有不同操作原理及不同潛在神經(jīng)元基質(zhì)的系統(tǒng)。有意識、陳述性記憶能力與無意識、非陳述性記憶能力組之間具有重大差別。陳述性記憶進(jìn)一步再分為語意記憶及情節(jié)記憶。非陳述性記憶進(jìn)一步再分為引導(dǎo)學(xué)習(xí)及知覺學(xué)習(xí)、關(guān)于技能及習(xí)慣的程序性記憶、聯(lián)想性學(xué)習(xí)及非聯(lián)想性學(xué)習(xí)及一些其它記憶。語意記憶是指關(guān)于世界的一般知識，而情節(jié)記憶是事件的自傳式記憶。程序性記憶是指實(shí)施基于技能的操作(運(yùn)動技能)的能力。長期記憶是在多階段過程期間經(jīng)由涉及不同腦結(jié)構(gòu)的逐步變化所確立，其始自學(xué)習(xí)或記憶獲取或形成。隨后，鞏固所學(xué)習(xí)的事情可穩(wěn)定記憶。在恢復(fù)長期記憶時(shí)，其可返回不穩(wěn)定狀態(tài)，其中原始內(nèi)容可被更新、改變或破壞。隨后，重新鞏固可再次穩(wěn)定記憶。在末期階段，長期記憶可抵抗破壞。長期記憶在概念及解剖學(xué)上與工作記憶不同，后者是維持暫時(shí)性記憶限定量信息的能力。行為研究已表明，人腦在某些關(guān)鍵時(shí)間間隔處鞏固長期記憶。記憶鞏固的初始階段可發(fā)生于在我們接觸新觀點(diǎn)或?qū)W習(xí)經(jīng)歷之后的最初數(shù)分鐘內(nèi)。接下來的且極可能最重要的階段可發(fā)生于較長時(shí)間段中，例如在睡眠期間；實(shí)際上，某些鞏固過程已表明具有睡眠依賴性[R.Stickgold等人，Sleep-dependent memoryconsolidation ；Nature2005, 437, 1272-1278]。相信，學(xué)習(xí)及記憶過程在各種神經(jīng)及心理病癥(例如智力遲鈍、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)或抑郁)中根本性地受到影響。實(shí)際上，記憶損失或記憶獲取缺損是這些疾病的顯著特征，且尚未出現(xiàn)用以預(yù)防該有害過程的有效療法。
[0005]此外，來自活體外及活體內(nèi)研究的解剖學(xué)及功能證據(jù)表明，內(nèi)源性食欲素系統(tǒng)與腦的獎(jiǎng)勵(lì)性路徑之間具有重要的正相互作用[Aston-Jones G等人，BrainRes2010, 1314，74-90 ；Sharf R 等人，Brain Res2010, 1314，130-138]。選擇性藥理學(xué)0XR-1阻斷減小了可卡因(cocaine)尋求的暗示及壓力誘導(dǎo)性復(fù)發(fā)[Boutrel B等人，“Role for hypocretin in mediating stress-1nduced reinstatement ofcocaine-seeking behavior.，，Proc Natl Acad Sci2005, 102 (52)，19168-19173 ;Smith RJ 等人，“Orexin/hypocretin signaling at the orexinlreceptor regulatescue-elicited cocaine-seeking.^Eur J Neurosci2009, 30(3), 493-503 ；Smith RJ 等人，“Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking.，，Neuropharmacology2010, 58 (I), 179-184]、酒精尋求的暗示誘導(dǎo)性復(fù)發(fā)[Lawrence AJ 等人，Br J Pharmaco 12006, 148 (6), 752-759]及煙喊自給藥[Hollander JA 等人，ProcNatl Acad Sci2008,105(49), 19480-19485 ；LeSage MG 等人，Psychopharmacology201
O,209(2), 203-212] 0食欲素-1受體拮抗作用亦減弱了安非他命(amphetamine)及可卡因誘導(dǎo)性 CPP 的表達(dá)[Gozzi A 等人，PLoS0ne2011, 6(1), el6406 ；Hutcheson DM 等人，Behav Pharmacol2011，22 (2)，173-181]，且減小了對于安非他命及可卡因的運(yùn)動敏感化的表達(dá)或發(fā)展[Borgland SL 等人，Neuron2006, 49 (4), 589-601 ；Quarta D 等人，“The orexin-lreceptor antagonist SB_334867reduces amphetamine-evoked dopamineoutflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression ofamphetamine sensitization.，，Neurochem Int2010, 56 (I)，11-15]。
[0006]藥物在減輕成癮中的效應(yīng)可在用作動物模型的正常或尤其敏感哺乳動物中進(jìn)行建模[例如參見 Spealman 等人，Pharmacol.Biochem.Behav.1999, 64, 327-336 ；或T.S.Shippenberg, G.F.Koob, “Recent advances in animal models of drug addiction，，，Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress ；K.L.Davis,D.Charney, J.T.Doyle, C.Nemeroff (編輯)2002 ;第 97 章，第 1381-1397 頁]。
[0007]若干匯合線的證據(jù)另外顯示食欲素系統(tǒng)作為急性壓力反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的直接作用。舉例而言，壓力(亦即心理學(xué)壓力或物理壓力)與喚醒及警覺增加有關(guān)，喚醒及警覺增加繼而由食欲素控制[Sutcliffe, JG 等人，Nat Rev Neurosci2002，3 (5)，339-349]。食欲素神經(jīng)元很可能涉及壓力環(huán)境中行為及生理學(xué)反應(yīng)的協(xié)同調(diào)控[Y.Kayaba等人，Am.J.Physiol.Regul.1ntegr.Comp.Physiol.2003，285:R581-593]。 下視丘分泌素/食欲素有助于一些但非全部壓力及喚醒形式的表達(dá)[Furlong T M等人，Eur J Neurosci2009，30 (8)，1603-1614]。壓力反應(yīng)可引起通常為時(shí)間限制性的生理學(xué)、心理學(xué)及行為變化，這些變化可影響食欲、代謝及進(jìn)食行為[Chix)uS0S，GP等人，JAMA1992，267 (9)，1244-1252]。急性壓力反應(yīng)可包含行為、自主及內(nèi)分泌學(xué)變化，例如促進(jìn)警覺提高、性欲降低、心率及血壓增加或使血流重新定向以向肌肉、心臟及腦補(bǔ)充能量[Majzoub, JA 等人，European Journal of Endocrinology2006, 155 (增刊 I) S71-S76]。
[0008]如上所述，食欲素系統(tǒng)調(diào)控諸如睡眠-覺醒循環(huán)、能量平衡、情緒及獎(jiǎng)勵(lì)等穩(wěn)態(tài)功能。食欲素還涉及調(diào)節(jié)對應(yīng)于壓力的急性行為及自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)[Zhang W等人，“Multiple components of the defense response depend on orexin:evidencefrom orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice.”AutonNeurosci2006, 126-127，139-145]。包含所有類型的抑郁及雙相病癥的情感病癥的特征在于“情感”及感情擾亂以及睡眠問題(失眠以及睡眠過度)、食欲或體重變化及快樂減少及日?；顒踊?qū)υ?jīng)喜歡的活動失去興趣[Liu X等人，Sle印2007，30 (I):83-90]。因此，存在有力的理由證明擾亂食欲素系統(tǒng)可有助于情感病癥的癥狀。舉例而言，在人類中存在證據(jù)表明，抑郁患者展示CSF食欲素含量具有遲滯的晝夜變化[Salomon RM等人，BiolPsychiatry2003, 54 (2)，96-104]。在嚙齒類動物抑郁模型中，亦展示涉及食欲素。舉例而言，大鼠中抑郁行為狀態(tài)的藥理學(xué)誘導(dǎo)顯示與下丘腦食欲素含量增加有關(guān)[Feng P等人，J Psychopharmacol2008, 22(7):784-791]。小鼠中抑郁的慢性壓力模型亦顯示，分子食欲素系統(tǒng)擾亂與抑郁行為狀態(tài)有關(guān)且藉由抗抑郁治療來逆轉(zhuǎn)該等分子變化[Nollet等人，NeuroPharm2011,61(l-2):336-46]。
[0009]食欲素系統(tǒng)亦涉及壓力相關(guān)性食欲/獎(jiǎng)勵(lì)尋求行為(Berridge CW等人，BrainRes2009, 1314，91-102)。在某些情形下，對于壓力的調(diào)節(jié)效應(yīng)可與照此對于食欲/獎(jiǎng)勵(lì)尋求行為的效應(yīng)互補(bǔ)。舉例而言，OX1選擇性食欲素受體拮抗劑能夠預(yù)防可卡因?qū)で笮袨榈淖悴侩姄魤毫φT導(dǎo)性復(fù)發(fā)[Boutrel，B 等人，Proc Natl Acad Sci2005, 102 (52)，19168-19173]。此外，亦已知壓力在發(fā)生于停止服藥期間的戒斷中充當(dāng)主要角色(Koob, GF等人,Curr OpinInvestig Drugs2010, 11(I)，63-71)。
[0010]已發(fā)現(xiàn)食欲素可增加食物攝入及食欲[Tsujino, N, Sakurai, T, PharmacolRev2009, 61 (2) 162-176]。作為其它環(huán)境因素，壓力可有助于暴食行為且引起肥胖癥[Adam，TC等人，Physiol Behav2007，91 (4) 449-458]。作為人類暴食的臨床相關(guān)模型的動物模型闡述于(例如)W.Foulds Mathes 等人，Appetite2009, 52，545-553 中。
[0011]大量最新研究報(bào)導(dǎo)，食欲素可在若干其它與喚醒相關(guān)的重要功能中發(fā)揮作用尤其在有機(jī)體必須對環(huán)境中的意外壓力物及攻擊作為反應(yīng)時(shí)[Tsujino N及SakuraiT.Pharmacol Rev.2009, 61:162-176 ；Carter ME, Borg JS 及 deLecea L.,Curr OpPharmacol.2009, 9:39-45 ；C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of MedicinalChemistry2009, 52:891-903]。食欲素系統(tǒng)與調(diào)控情緒、獎(jiǎng)勵(lì)及能量穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相互作用以維持適當(dāng)警覺狀態(tài)。其功能障礙由此可與警覺、喚醒、覺醒狀態(tài)或注意力有所擾亂的許多心理健康病癥相關(guān)。
[0012]在對原發(fā)性失眠適應(yīng)癥進(jìn)行測試時(shí)，化合物(2R)-2-{(lS)_6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1!1-異喹啉-2-基}4-甲基-2-苯基-乙酰胺(W02005/118548)(雙重食欲素受體拮抗劑)在人類中展示臨床效能。在大鼠中，該化合物已展示會降低警醒(其特征在于積極覺醒及運(yùn)動有所降低)；且以劑量依賴性方式增加 REM及 NREM 睡眠所耗費(fèi)的時(shí)間[Brisbare 等人，Nature Medicine2007, 13，150-155]。該化合物進(jìn)一步減弱大鼠中對于條件恐懼及新奇暴露的心血管反應(yīng)[Furlong T M等人，EurJ Neurosci2009，30 (8)，1603-1614]。其還在條件恐懼的動物模型(大鼠恐懼驚跳反應(yīng)范例)中具有活性(W02009/047723)，該動物模型涉及恐懼及焦慮疾病(例如焦慮，包含恐懼癥及創(chuàng)傷后壓力病癥(PTSD))的情緒狀態(tài)。此外，在使用該化合物治療的大鼠中已顯示完整陳述性及非陳述性學(xué)習(xí)及記憶[W02007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology2010,212, 145-154]。另外，在淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中于急性睡眠限制之后，該化合物降低淀粉樣蛋白-β (Αβ )的腦含量以及Αβ斑塊沉積[JE Kang等人,“Amyloid-betadynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle，，, Science2009, 326 (5955):1005-1007]。假定Aβ在腦細(xì)胞外空間中的聚集是阿茲海默氏病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件。通常已知的所謂的“淀粉樣級聯(lián)假說”將Αβ與阿茲海默氏病及由此認(rèn)知功能障礙(表示為學(xué)習(xí)及記憶的缺損)聯(lián)系至一起。該化合物還展示在小鼠抑郁模型中慢性給藥時(shí)誘導(dǎo)抗抑郁樣活性[Nollet等人,NeuroPharm2011, 61 (1-2):336-46]。另外，該化合物展示會減弱暴露于食物氣味的禁食饑餓大鼠中藉由食欲素A誘導(dǎo)的天然活化[MJ Prud’homme等人，Neuroscience2009, 162 (4)，1287-1298]。該化合物還在煙堿自給藥的大鼠模型中顯示藥理學(xué)活性[LeSage MG 等人,Psychopharmacology2010, 209 (2)，203-212]。另一雙重食欲素受體拮抗劑N-聯(lián)苯-2-基-1-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙?；鶀-L-脯胺酰胺抑制條件強(qiáng)化物的煙堿復(fù)發(fā)且減小嚙齒類動物中藉由重復(fù)安非他命給藥誘導(dǎo)的行為(運(yùn)動敏感化)及分子(轉(zhuǎn)錄反應(yīng))變化[Winrow等人，Neuropharmacology2009, 58(1)，185-94]。
[0013]W02003/002559揭示作為食欲素受體拮抗劑的N-芳?；h(huán)狀胺衍生物(涵蓋嗎啉衍生物)。屬于W02003/002559范圍內(nèi)的特定吡咯啶衍生的食欲素_1選擇性化合物揭示于 Langmead 等人，Brit.J.Pharmacol.2004, 141, 340-346 中:1-(5-(2-氟-苯基)~2~ 甲基-噻唑-4-基)-1-[⑶-2- (5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮。本發(fā)明化合物與W02003/002559中所揭示化合物的不同之處在于特定的2_(1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶酰胺部分，且尤其在于在嗎啉部分的位置3中存在的特定芐基取代基。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明提供新穎的2_(1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3_(1，2，3_三唑_2_基)吡啶酰胺衍生物，其是人類食欲素受體、尤其是食欲素-1受體的非肽拮抗劑。特別是，這些化合物可潛在地用于治療與食欲素激導(dǎo)性功能障礙相關(guān)的病癥，尤其包括焦慮癥、成癮癥、情感病癥或食欲障礙以及認(rèn)知功能障礙或睡眠病癥。本發(fā)明化合物尤其可用于治療與食欲素I受體的功能障礙相關(guān)的心理健康疾病或病癥。
【具體實(shí)施方式】[0015]I)本發(fā)明的第一方面是關(guān)于式⑴化合物:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物；其中 該式(I)化合物的該嗎啉環(huán):
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物；其中Ar1代表吡唑-1-基、[1，2，3]三唑-2-基、[I, 2，4]噁二唑-3-基及嘧啶-2-基，該些基團(tuán)未經(jīng)取代或若是嘧啶-2-基則任選地經(jīng)甲基單取代； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物；其中R2代表氫、甲基、甲氧基、氰基、氟或氯；R3代表氫、甲基、三氟甲基、氟或氯；R4代表氫、甲基、三氟甲基或氟；且Q代表CR6 ;或若R2是甲基，則Q代表CR6或N ;其中R6代表氫、氟或甲基； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q代表CH； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物；其中R2代表氫或氯；R3代表氫、氯、甲基或三氟甲基，R4代表氫或甲基；且0代表CH; 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物；其中基團(tuán)
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物；其中基團(tuán)
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4至8中任一項(xiàng)所述的化合物；其中基團(tuán)
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4至8中任一項(xiàng)所述的化合物；其中基團(tuán)
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的群組: [(R) -3-(3-[I, 2,4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[(R)-3-(3-[l，2，4]噁二唑 _3_ 基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (4-甲氧基-3-吡啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3- (4-甲氧基-3-吡啶-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3-(4-甲氧基-3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3- (4-甲氧基-3-吡嗪-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3- (4-甲氧基-3-噠嗪-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3-(4-甲氧基-3-噻唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3-(4-甲氧基-3-噁唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1，2，3]三唑 _2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(S)-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)_ 嗎啉-4-基]_(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3-(4-甲氧基-3-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮；(5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1，2，3]三唑 _1_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (3-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3-(3-嘧啶_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)_3-(3-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)_3-(3-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (2-氟-3-甲基-6- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[ (R)-3-(3-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1，2，4]三唑_1_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡啶_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-吡啶_3_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氟-2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-甲基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[ (R)-3-(3-吡啶_4_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (2-氟-3-甲基-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； 4-[1，2，3]三唑-2-基-3-[(R) -3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-羰基]-苯甲腈； (5-甲氧基-2-[l，2，3]三唑-2-基-苯基)_[(R)-3-(3-[l，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (2-氟-3-甲氧基_6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4，5- 二甲氧基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4，5-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[l，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氟-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲氧基-4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[l，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[ (R)-3-(3-吡咯_1_基-芐基)_嗎啉-4-基]-甲酮； {(R)-3-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基)-芐基]-嗎啉-4-基}-(5_甲基_2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； {(R)-3-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基)-芐基]-嗎啉-4-基}-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[ (R)-3-(3-吡嗪_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮；
[(R) -3- (3-噁唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)_3-(3-噻唑_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (3-噻唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3-(3-噻吩-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (3-噻吩-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[ (R)-3-(3-噠嗪-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (3-噠嗪-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (2-氟-3-甲基-6- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-甲氧基-2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[⑵-3- (3-嘧啶_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)_3-(3-嘧啶_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (6-甲基-3- [1，2，3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-[(R) -3- (3-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (6-甲基-3-[1，2，3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-[(R)-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮；及(3-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1，2，3]三唑 _2_ 基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的群組: [(R) -3- (4-羥基-3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R)-3-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)_ 嗎啉 _4_ 基]-(5-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(4-甲氧基-3-[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5_甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；
[(R)-3-(4-甲氧基-3-[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(4-甲氧基-3-[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4-氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)_3-(4-甲氧基 _3_[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(4-甲氧基-3-[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2_甲基-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (3-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1，2，3]三唑_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (4-甲基-3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(5-甲基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(4-甲基-3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]_(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3-(4-甲基-3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(3R, 5R)-3-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]_(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(3R, 5R) -3-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(3R, 5R)-3-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(3_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(3S, 5R)-3-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(3S, 5R)-3-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(3_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(3S, 5R)-3-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4，5-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(3S，5R)_3_ 甲基 _5-(3_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3，5-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[l，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(3-[I, 2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮； (4-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氟-5-甲氧基_2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[l，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4，5-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(4-甲基 _3_[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4，5-二氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[(R)-3-(3-[l，2，4]噁二唑 _3_ 基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[(R)-3-(3-[l，2，4]噁二唑 _3_ 基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3-氟-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[(R)-3-(3-[l，2，4]噁二唑 _3_ 基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4，5- 二甲基-2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [ 1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(3-[I, 2, 4]噁二 唑-3-基-芐基)_ 嗎啉-4-基]-(2_[1，2，3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮； (5-氟-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3，5- 二甲基-2- [1， 2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3-(4-氯-3-[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]_(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4，5- 二氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[(R)-3-(3-[l，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮；(3，4-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[l，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-甲氧基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_[(R)-3-(3-[l，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3,4- 二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟 _5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (2-氟-5- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-甲氧基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2S, 5R)-2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R)- 2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(3_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4，5-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R，5R)_2_ 甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3，4-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R，5R)_2_ 甲基 _5-(3_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(2R, 5R)-2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-甲基-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-氯-4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氯-5-甲氧基_2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)_3-(3_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (3-氯-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(3-氯-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)_ 嗎啉 _4_ 基]-(3-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (3-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (3- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(2R, 5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶 _2_ 基-芐基)-嗎啉-4-基]_(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1,2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1,2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1,2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (3,4- 二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R, 5R)-2-甲基-5-(3-嘧啶-2-基-芐基)_嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R, 5R) -2-甲基-5- (3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氯-2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R, 5R) -2-甲基-5- (3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(2R, 5R)-5-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R)-5-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R)-5-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R)-5-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3-(2-甲基-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3- (2-氯-5- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-甲基-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]_(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-氯-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)_ 嗎啉 _4_ 基]-(3-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3- (2-甲基-5- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-甲基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3-(2-甲基-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3- (2-氯-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-氯-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3- (2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(3-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4, 5- 二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟 _5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟 _5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮；
(4-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟 _5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮；[(R) -3- (2-氟-5- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(5-甲氧基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (2-氟-3-甲基-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟 _5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (2-氟-3-甲氧基-6-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5-甲氧基-4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (3-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟 _5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (2-氟-5- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(2-氟 _6_ [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4，5-二氟-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2_[1，2，3]三唑-2-基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮； (4-氯-5-甲氧基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(2R, 5R)-5-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-1-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R)-5-(2-氟-5-[1，2，3]三唑-1-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R)-2-乙基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R)-2-乙基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R)-2-乙基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(3-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3- (3-氟-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -5- (2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -5- (2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(2- [I，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -5- (2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -5- (2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (3，4- 二甲基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R, 5R) -5- (2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R, 5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R, 5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮； (3-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R, 5R)-5-(2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_ 甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)- 甲酮； (3，4- 二甲基-2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (2-氟-5-嘧啶_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氯-2- [ 1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (2-氟-5-嘧啶_2_基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(2S, 3R)-2-甲基-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2S, 3R)-2-甲基-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2S, 3R)-2-甲基-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(3_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 5R) -5- (2-氟-5-噠嗪-3-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-氟-5-噠嗪-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4-甲基 _2_[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 3R)-2-甲基-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(2R, 3R)-2-甲基-3-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(4_ 甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-氯-5-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]_(3，4_ 二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮；[(R) -3- (2-氯-5- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3- (2-氯-5- [1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(3-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (3-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R，5R)-2-甲基 _5-(3_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R，5幻-5-(2-氟-5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (2-氟-5- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(5-甲基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R) -3- (2-氟-5- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-甲基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (2-氟-5- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (2-氟-5- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(3-甲基-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (2-氟-5- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4，5-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3-氯-2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R) -3- (2-氟-5- [1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (3，4-二甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-氟-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(3-[I, 2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2-[1，2，3]三唑-2-基-3-三氟甲基-苯基)-甲酮； [(R) -3- (2-氟-3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉 _4_ 基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R，5R)-2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R，5R)-2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； (5-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R，5R)-5-(2-氟_5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮； (4-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(2R，5幻-5-(2-氟-5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-2-甲基-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R)-3-(2-甲基-5-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(5-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-甲基-5 -吡唑-1-基-芐基)_嗎啉-4-基]-(4-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(R)-3-(2-甲基-5-吡唑-1-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(3-甲基-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (4-氯-2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)-[(R)-3-(2-甲基 _5_[1，2，3]三唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-甲酮； [(R) -3- (4-甲基-3-嘧啶-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； [(R) -3- (4-甲基-3-噻唑-2-基-芐基)-嗎啉-4-基]-(2- [1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮；及 [(R)-3-(4-氯-3-嘧啶-2-基-芐基)_嗎啉-4-基]_(2-[1，2，3]三唑-2-基-苯基)_甲酮； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
13.—種醫(yī)藥組合物，其包括作為活性成份的一或多種根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用作藥劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療選自由焦慮癥、成癮癥、情感病癥及食欲障礙組成的群組的疾病。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療選自由焦慮癥、成癮癥、情感病癥及食欲障礙組成的群組的疾病的藥劑中的用途。
17.一種治療選自由焦慮癥、成癮癥、情感病癥及食欲障礙組成的群組的疾病的方法；其包括給藥于患者有效量的呈游離形式或醫(yī)藥上可接受的鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
【文檔編號】C07D413/10GK103917538SQ201280054325
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月8日
【發(fā)明者】馬丁·博利, 克里斯多夫·博斯, 克莉絲汀·普羅奇, 比比安·海德曼, 蒂埃里·西弗朗, 約迪·T·威廉姆斯 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司