N-取代的苯甲酰胺類及其在治療疼痛中的用圖
【專利說明】
[0001] 本申請要求2012年5月22日申請的國際專利申請?zhí)朠CT/IB2012/001324和2012 年5月23日申請的美國臨時專利申請?zhí)?1/650,934以及2013年3月14日申請的美國臨 時專利申請?zhí)?1/785, 601的優(yōu)先權(quán)。上述參考的申請的全部內(nèi)容在此引入本文作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及在哺乳動物中用于治療和/或預(yù)防的有機化合物，并且具體涉及鈉通 道（例如，NAVL 7)抑制劑，其可用于治療鈉通道介導(dǎo)的疾病和病狀例如疼痛，以及與鈉通 道介導(dǎo)有關(guān)的其它疾病和病狀病狀。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 電壓門控鈉通道，即在神經(jīng)、肌肉和其它電興奮細(xì)胞中產(chǎn)生動作電位的跨膜蛋 白，是正常感覺、情感、思考和動作所必需的組分（Catterall，W. A.，Nature (2001)，Vol. 4 09, pp. 988-990)。這些通道由與輔助的β亞基有關(guān)的經(jīng)高度加工的α亞基組成。形成 孔的α亞基對于通道功能已經(jīng)足夠，但通道門控的動力學(xué)與電壓依賴性部分地通過β 亞基修飾（Goldin et al·，Neuron (2000)，Vol. 28, ρρ· 365-368)。電生理記錄、生化純化 和分子克隆已鑒別了十種不同的鈉通道α亞基和四種β亞基（Yu，F(xiàn).H.，et al.，Sci. STKE (2004)，253 ;和 Yu, F. Η·，et al.，Neurosci. (2003)，20:7577-85)。
[0005] 鈉通道的特征包括當(dāng)跨可興奮細(xì)胞質(zhì)膜的電壓去極化時的快速活化與失活 (電壓依賴性門控），以及鈉離子通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)部的傳導(dǎo)孔的有效和選擇性傳導(dǎo) (Sato, C，et al.，Nature (2001)，409:1047-1051)。在負(fù)的或超極化膜電位下，鈉通道關(guān) 閉。膜去極化后，鈉通道快速開啟，然后失活。通道僅在開啟狀態(tài)傳導(dǎo)電流，且一旦失活，則 在其能夠再度開啟之前必須返回為膜超極化所偏愛的靜息態(tài)。不同的鈉通道亞型在其活化 和失活的電壓范圍以及其活化和失活動力學(xué)方面不同。
[0006] 蛋白的鈉通道家族已被廣泛研究并且顯示涉及許多重要的身體機能。該領(lǐng) 域中的研究已鑒別了導(dǎo)致通道功能和活性的主要變化的α亞基變體，所述主要變化 能夠最終造成主要的病理生理學(xué)病狀。該蛋白家族的成員以NaVL X表示，其中X = 1 至 9。NaVL 1 和 NaVL 2 在腦中高度表達(dá)（Raymond, C. Κ.，et al.，J. Biol. Chem. (2004),279(44) :46234-41)并且對正常腦功能是至關(guān)重要的。人類NaVL 1中一些功能突 變的喪失導(dǎo)致癲癇，這顯然是因為這些通道中的很多在抑制性神經(jīng)元中表達(dá)（Yu，F(xiàn). H.，et al.，Nat Neurosci (2006),9(9), 1142-9)。因此，在 CNS 中阻斷 NaVL 1 可能適得其反，因為 其可產(chǎn)生興奮過度（hyperexcitability)。然而，NaVL 1還在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)并且阻 斷可提供鎮(zhèn)痛活性。
[0007] NaVL 3主要在胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。它在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中以非常低的水 平表達(dá)或者根本不表達(dá)，但在大鼠神經(jīng)系統(tǒng)損傷后在背角感覺神經(jīng)元中的表達(dá)是上調(diào)的 (Hains，B.D.，et al.，J. Neurosci. (2003) ,23 (26): 8881-92)。因此，它是用于治療神經(jīng)損 傷后疼痛的可誘導(dǎo)靶標(biāo)。
[0008] NaVL 4主要在骨豁肌中表達(dá)（Raymond, C. K.，et al.，op. cit.)。已經(jīng)顯示該基因 中的突變對包括麻搏（paralysis)在內(nèi)的肌肉功能具有深刻的影響（Tamaoka A. ,Intern. Med. (2003)，（9) :769-70)。
[0009] NaVL 5主要在心肌細(xì)胞中表達(dá)（Raymond, C. K.，et al.，op. cit.)，所述心肌細(xì)胞 包括心房、心室、竇房結(jié)、房室結(jié)和心臟浦肯野（Purkinje)纖維。心臟動作電位的快速上 升與經(jīng)過心臟組織的快速脈沖傳導(dǎo)是由于NaVL 5的開啟。NaVL 5功能的異?？蓪?dǎo)致多種 心律失常（cardiac arrhythmias)的發(fā)生。人類NaVL 5的突變導(dǎo)致多發(fā)性心律失常綜合 征（multiple arrhythmic syndromes)，其包括例如長 QT3 (LQT3)、Brugada 綜合征（BS)、 遺傳性心臟傳導(dǎo)缺陷（inherited cardiac conduction defect)、突發(fā)性原因不明夜間粹 死綜合征（suddenunexpected nocturnal death syndrome) (SUNDS)和突發(fā)性嬰兒粹死 綜合征（sudden infant death syndrome) (SIDS) (Liu, H. , et al. , Am. J. Pharmacogenomi cs (2003)，3 (3) : 173-9)。鈉通道阻斷劑療法已被廣泛地用于治療心律失常。
[0010] NaVL 6是遍及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布的電壓門控鈉通道。它在有髓鞘神 經(jīng)兀的郎飛（Ranvier)結(jié)中高密度地表達(dá)（0&1(1?^11，]\!1.，6七31.，？1'〇(3.似1:1.八〇&(1.3(3；[· USA (2000)，97(10):5616-20)。
[0011] NaV1.7是基因 SCN9A編碼的河豚毒素敏感性電壓門控鈉通道。人類NaV1.7 最初克隆自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（Klugbauer，Ν·，et al.，1995EMB0 J.，14 (6) : 1084-90.) 而大鼠 NaVL 7則克隆自嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞系（1'〇16(1〇4四1，^.，6丨&1.，？1'〇(3· Natl. Acad. Sci. USA (1997)，94:1527-1532)和大鼠背根神經(jīng)節(jié)（Sangameswaran, L.，et al.，（1997)，J. Biol. Chem.，272(23) : 14805-9)。NaVL 7 主要在外周神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，尤 其是在傷害性感受器以及嗅覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元中。已經(jīng)顯示NaVL 7的抑制或阻斷 導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性。在主要感受傷害的感覺神經(jīng)元亞組中敲除NaVL 7表達(dá)導(dǎo)致對炎性疼痛 的抵抗（Nassar，et al.，op. cit.)。同樣，人類中功能突變的喪失導(dǎo)致先天性痛覺喪失 (congenitalindifference to pain) (CIP)，其中所述個體對炎性和神經(jīng)性疼痛兩者都 有抗性（Cox，J.J.，et al.，Nature(2006) ;444:894_898;Goldberg，Y.P.，et al.，Clin. Genet. (2007) ;71:311-319)。相反，已經(jīng)在兩種人類遺傳性疼痛疾病中建立了 NaVL 7 功能突變的獲得：原發(fā)性紅斑性肢疼痛（primary erythromelalgia)和家族性直腸疼痛 (familial rectal pain) (Yang, Y.，et al.，J. Med. Genet. (2004)，41 (3): 171-4)。此外，對 通道門控的時間和電壓依賴性具有極細(xì)微影響的單核苷酸多態(tài)性（R1150W)對疼痛感覺具 有極大影響（Estacion，M.，et al·，2009. Ann Neurol 66:862-6 ;Reimann，F(xiàn).，et al. ,Proc Natl Acad Sci U S A(2010)，107:5148-53)。約10%的患有各種疼痛疾病的患者具有賦予 疼痛更大敏感性的等位基因且因此更有可能對NaVL 7的阻斷作出響應(yīng)。因為NaVL 7在感 覺和交感神經(jīng)元兩者中都表達(dá)，所以可預(yù)期增強的疼痛感覺將伴隨著心血管異常例如高血 壓，但尚未報道相關(guān)性。因此，CIP突變和SNP分析兩者都表明人類疼痛響應(yīng)對NaVL 7電 流的變化比對自主功能的擾動（perturbation)更敏感。
[0012] NaVL 8主要在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)節(jié)例如背根神經(jīng)節(jié)中表達(dá)（Raymond, C. K.，et al.，op. cit.)。對于NaVL 8未鑒別出產(chǎn)生改變的疼痛響應(yīng)的人類突變。NaVL 8與 大部分神經(jīng)元NaV的不同在于其對河豚毒素的阻斷不敏感。因此，可用河豚毒素隔離通過 該通道負(fù)載的電流。這些研究已顯示，在一些背根節(jié)神經(jīng)元中，總鈉電流的相當(dāng)一部分是 NaVL 8 (Blair, N. T.，et al·，J Neurosci (2002) ,22:10277-90)。已經(jīng)通過使用反義 DNA 或 小干擾RNA實現(xiàn)大鼠中NaVL 8的敲低（knock-down)，并且在脊神經(jīng)結(jié)扎和慢性壓迫性損 傷（chronic constriction injury)模型中實現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的幾乎完全逆轉(zhuǎn)（Dong, X. W.，et al·，Neuroscience (2007) ,146:812-21 ;Lai J.，et al. Pain (2002) ,95:143-52)。因 此，基于該NaV同工型的有限組織分布和由通道表達(dá)的敲低產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛活性，NaVL 8被視 為用于鎮(zhèn)痛劑的有前景靶標(biāo)。
[0013] NaV 1. 9也是主要在背根節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)的對河豚毒素不敏感的鈉通 道（Dib_Hajj，S.D.，et al.(參見 Dib-Hajj，S.D.，et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1998)，95(15):8963_8)。它還在腸道神經(jīng)元，尤其是腸肌叢（myenteric plexus)中 表達(dá)（Rugiero, F.，et al·，J Neurosci (2003) ,23:2715-25)。該 NaV 同工型的有限組 織分布表明其可為鎮(zhèn)痛劑的可用祀標(biāo)（Lai，J.，et al.，op.cit. ;Wood，J.N.，etal.，op. cit. ;Chung，J. M.，et al.，op. cit. )。NaV1.9的敲除導(dǎo)致對一些形式的炎性疼痛的抵抗 (Amaya, F. , et al. , J Neurosci(2006), 26:12852-60 ；Priest, B. T. , etal. , Proc Natl Acad Sci U S A(2005), 102:9382-7)。
[0014] 長期以來，該密切相關(guān)的蛋白家族已被公認(rèn)為治療性干預(yù)的靶標(biāo)。鈉通 道被各種藥理學(xué)藥劑IE向。這些藥劑包括神經(jīng)毒素（neurotoxin)、抗心律失常藥 (antiarrhythmic)、抗驚厥藥（anticonvulsant)和局部麻醉劑（local anesthetic) (England, S. , et al., Future Med Chem(2010), 2:775-90 ；Termin, A. , et al. , Annual Reports in Medicinal Chemistry(2008), 43:43-60)。當(dāng)前作用于鈉通道的藥理學(xué)藥 劑都在α亞基上具有受體位點。已鑒別出神經(jīng)毒素的至少六個不同的受體位點和局 部麻醉劑及相關(guān)藥物的一個受體位點（CestSle, S. , et al. , Biochimie(2000), Vol. 82, ρρ·883-892)。
[0015] 小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉劑及相關(guān)抗癲癇藥和抗心律失常 藥與位于鈉通道孔隙的內(nèi)部空腔中的重疊受體位點相互作用（Catterall，W. A.，Neuron (2000)，26:13-25)。來自四個結(jié)構(gòu)域中至少三個的S6節(jié)段中的氨基酸殘基 有助于該復(fù)雜藥物受體位點，其中IVS6節(jié)段起主導(dǎo)作用。這些區(qū)域高度保守，并因此迄 今已知的大部分鈉通道阻斷劑以類似效力與所有通道亞型相互作用。然而，可制備具 有用于治療癲癇癥（例如，拉莫三嗪（Iamotrignine)、苯妥英（phenytoin