β-C-芳基葡糖苷的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供立體選擇性制備可用作合成的結(jié)構(gòu)單元(building?block)或藥物(包括SGLT2抑制劑)的C-芳基葡糖苷的方法。
【專利說明】β -C-芳基葡糖苷的制備方法
[0001]對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求于2011年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/556，780號(hào)及于2012年6月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/661，793號(hào)的利益，內(nèi)容各自通過引用完整地結(jié)合于此。
[0003]關(guān)于對(duì)在聯(lián)邦政府資助的研究與開發(fā)下進(jìn)行的發(fā)明的權(quán)利的聲明
[0004]不適用
[0005]對(duì)以磁盤遞交的〃序列表"、表或計(jì)算機(jī)程序列表附件的引用
[0006]不適用
[0007]發(fā)明背景
[0008]糖尿病是以高血糖(高血糖癥)為特征的嚴(yán)重慢性代謝疾病且影響全球數(shù)百萬人。SGLT2是影響葡萄糖在腎中再吸收的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。據(jù)估計(jì)，90%的腎臟葡萄糖再吸收是由SGLT2促進(jìn)的。由于葡萄糖再吸收主要是由SGLT2介導(dǎo)并且因?yàn)橐汛_定高葡萄糖水平是糖尿病的病因，所以SGLT2已成為2型糖尿病療法的藥靶。選擇性抑制SGLT2具有降低高血糖癥的潛力，這是通過抑制葡萄糖在腎中的再吸收并通過尿中的排泄(糖尿)消除葡萄糖來實(shí)現(xiàn)。
[0009]大量SGLT2抑制劑目前正處于臨床研發(fā)中且這些中大部分是β -C-芳基葡糖苷。其中，由 Bristol-Myers Squibb 及 AstraZeneca 研發(fā)的達(dá)格列凈(dapaglif1zin)處于最先進(jìn)研發(fā)階段且其新藥申請(qǐng)(NDA)于2011年已接受食品藥物管理局(Food and DrugAdministration, FDA)的評(píng)審。
[0010]除達(dá)格列凈外，還存在大量其他β -C-芳基葡糖苷衍生的藥物候選物，其大部分僅配基部分不同(即，這些化合物包含在Cl處被芳基化的中心1-脫氧-葡萄糖環(huán)部分)。此事實(shí)使得其成為用于新合成平臺(tái)技術(shù)的有吸引力的靶標(biāo)，因?yàn)閱我环椒▽⒛軌蛱峁┒喾N產(chǎn)品。目前同樣處于臨床開發(fā)中的具有已知的SGLT2抑制的β-C-芳基葡糖苷有坎格列凈(canaglif1zin)、依帕列凈(empaglif1zin)及伊格列凈(ipragliflozin)。
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式IV的化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述金屬化芳基化合物由式[ArnM1Y1p]M2q表示，其中 Ar是選自由以下組成的組的成員:芳族環(huán)、芳族雜環(huán)、聯(lián)芳基環(huán)體系、稠合芳族環(huán)、聚芳族體系、由亞甲基橋接的兩個(gè)或更多個(gè)芳族環(huán)、和間位取代的二芳基甲烷體系； M1選自由金屬、準(zhǔn)金屬、貧金屬、堿土金屬及鑭系元素組成的組； Y1不存在，或是一種或多種獨(dú)立地選自由以下組成的組的陰離子:鹵離子、苯氧陰離子(phenoxides)、烷氧離子、磺酸根、硫酸根、羧酸根、負(fù)碳離子、氰離子及氰酸根； M2不存在，或是一種或多種陽離子； 下標(biāo)η是I至6的整數(shù)或非整數(shù)； 下標(biāo)P是O至6的整數(shù)或非整數(shù)，且η+ρ是陰離子的總數(shù)； 下標(biāo)q是O至4的整數(shù)或非整數(shù)，且是陽離子的總數(shù)；并且 其中所述方法任選地在金屬或非金屬路易斯酸M3Y\存在下進(jìn)行，其中M3是金屬、準(zhǔn)金屬或非金屬；Y2是陰離子；且下標(biāo)r是I至7.1的整數(shù)。
3.一種制備式I的化合物的方法，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1及R2是保護(hù)基團(tuán)，所述方法還包括從式IV的化合物上去除R1及R2基團(tuán)以提供式I的化合物:

5.一種制備式V的化合物的方法，所述方法包括: a)使式IV的化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中式VI的化合物通過以下方法制備: 使式II的化合物:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述金屬化芳基化合物由式[ArnM1Y1p]M2q表示，其中 Ar是選自由以下組成的組的成員:芳族環(huán)、芳族雜環(huán)、聯(lián)芳基環(huán)體系、稠合芳族環(huán)、聚芳族體系、由亞甲基橋接的兩個(gè)或更多個(gè)芳族環(huán)、和間位取代的二芳基甲烷體系； M1是選自由金屬、準(zhǔn)金屬、貧金屬、堿土金屬及鑭系元素組成的組； Y1不存在，或是一種或多種獨(dú)立地選自由以下組成的組的陰離子:鹵離子、苯氧陰離子、烷氧離子、磺酸根、羧酸根、硫酸根、負(fù)碳離子、氰離子及氰酸根； M2不存在，或是一種或多種陽離子； 下標(biāo)η是I至6的整數(shù)或非整數(shù)； 下標(biāo)P是O至6的整數(shù)或非整數(shù)，且η+ρ是陰離子的總數(shù)； 下標(biāo)q是O至7的整數(shù)或非整數(shù)且是陽離子的總數(shù)；且 其中所述方法任選地在金屬或非金屬路易斯酸M3Y\存在下進(jìn)行，其中M3是金屬、準(zhǔn)金屬或非金屬；Y2是陰離子；且下標(biāo)r是I至7的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，其中所述方法在金屬或非金屬路易斯酸M3Y\存在下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求2、權(quán)利要求3或權(quán)利要求7所述的方法，其中M1選自金屬、準(zhǔn)金屬及堿土金屬。
10.根據(jù)權(quán)利要求2、權(quán)利要求3或權(quán)利要求7所述的方法，其中當(dāng)M1是Al時(shí)，下標(biāo)η是I至4的數(shù)字。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，前提條件是當(dāng)R2不為H或R2是H但在芳基化反應(yīng)之前用堿將式II的化合物去質(zhì)子化時(shí)，芳基下標(biāo)η為1.5至3 ;且Y1不存在，或Y1是鹵離子、磺酸根、酚離子(Phenolate)、羧酸根、烷氧離子、硫酸根、負(fù)碳離子、氰離子或氰酸根。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述芳基下標(biāo)η為1.75至2.75且Y1是鹵離子、磺酸根或酚離子。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，前提條件是當(dāng)R2是H且式II的化合物在芳基化反應(yīng)之前未被去質(zhì)子化時(shí)，芳基下標(biāo)η為1.5至4 ;且Y1不存在或Y1是鹵離子。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中芳基下標(biāo)η為1.75至3.25，且Y1不存在或Y1是鹵離子、磺酸根或酚離子。
15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，前提條件是當(dāng)M1是鋁時(shí)，式III的化合物在芳基化反應(yīng)之前與堿反應(yīng)且芳基下標(biāo)η為1.5至3 ;且Y1不存在或Y1是鹵離子、磺酸根、苯氧陰離子、羧酸根、烷氧離子、硫酸根、負(fù)碳離子、氰離子或氰酸根。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，其中所述方法在路易斯堿添加劑存在下或在選自醚或腈或其混合物的路易斯堿溶劑存在下進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，其中所述方法具有立體選擇性。
18.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，其中，在與式II或III的化合物接觸之前，通過在合適的溶劑中將式Ar3Al的三芳基鋁化合物與式AlY13的三取代的鋁(III)化合物混合來制備由式[ArnM1Y1tJM2q表示的金屬化芳基化合物，其中Y1是鹵離子、酚離子或磺酸根。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，其中，在與式II或III的化合物接觸之前，通過在合適的溶劑中將式ArLi的芳基鋰化合物或其中Y1是鹵離子的式ArMgY1的芳基格氏試劑與其中Y1是鹵離子、酚離子或磺酸根的式AlY13的三取代的鋁(III)化合物混合來制備由式[ArnM1Y11JM2tl表示的金屬化芳基化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中在制備由式[ArnM1Y11JM2tl表示的金屬化芳基化合物后形成的鹵化鋰或鹵化鎂鹽副產(chǎn)物通過純化由式[ArnM1Y11JM2tl表示的金屬化芳基化合物去除，所述純化如通過沉淀、結(jié)晶、蒸餾或萃取進(jìn)行。
21.根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的方法，其中當(dāng)R2= H時(shí)，式II的化合物在與由式[ArnM1Y11JM2tl表示的金屬化芳基化合物接觸之前用堿去質(zhì)子化。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述堿是有機(jī)鋰化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述堿是有機(jī)鋰化合物，其為n-BuLi。
24.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求6所述的方法，當(dāng)R1及R2二者均是保護(hù)基團(tuán)時(shí)，由式[ArnM1Y1pJM2q表示的金屬化芳基化合物是式Ar3Al的三芳基鋁化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，其中式II或III的化合物與由式[ArnM1Y11JM2tl表示的金屬化芳基化合物的接觸在選自醚、腈或鹵代苯或其混合物的溶劑中，在高于環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述高于環(huán)境溫度的溫度是80°C至180°C。
27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中Y1是鹵離子。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述鹵離子是氯離子。
29.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中式Ar3Al的三芳基鋁化合物與式AlY13的三取代的鋁(III)化合物的摩爾比為約1:1至20:1。
30.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中式Ar3Al的三芳基鋁化合物與式AlY13的三取代的鋁(III)化合物的摩爾比為約1.5:1至15:1。
31.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，其中由式[ArnM1Y1p]M2q表示的金屬化芳基化合物是式Ar3Al的三芳基鋁化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求6所述的方法，其中式II的化合物是甲硅烷基保護(hù)的式IIa的化合物，其中R5、R6及R7獨(dú)立地是烷基、烷氧基或芳基，

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)SiR5R6R7選自下組:叔丁基二甲基甲硅烷基(R5 = t-Bu,R6 = R7 = Me)、叔丁基二苯基甲硅烷基(R5 = t_Bu，R6 = R7 =Ph)、三異丙基甲硅烷基(R5 = R6 = R7 = 1-Pr)、二乙基異丙基甲硅烷基(R5 = 1-Pr, R6 =R7 = Et)、二甲基異丙基甲硅烷基(R5 = 1-Pr, R6 = R7 = Me)、三乙基甲硅烷基(R5 = R6 =R7 = Et)、二叔丁基異丁基甲娃烷基(R5 = R6 = t-Bu, R7 = 1-Bu)或叔丁氧基二苯基甲娃烷基(R5 = t-BuO, R6 = R7 = Ph)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)是叔丁基二甲基甲硅烷基(R5 = t-Bu, R6 = R7 = Me)。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)是叔丁基二苯基甲硅烷基(R5 = t-Bu, R6 = R7 = Ph) ο
36.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求6所述的方法，其中式II的化合物是式XI的硼酸酯化合物，其中R是選自烷基、芳基、氨基烷基或經(jīng)取代的硼的基團(tuán).0,
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中R是芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，前提條件是所述芳基基本上不會(huì)在所述芳基化反應(yīng)期間轉(zhuǎn)移至式II的化合物的Cl以提供式XIV化合物，
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中“基本上不”是指式XIV的化合物相對(duì)于式IV的化合物的摩爾比小于等于1:9。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中R是經(jīng)取代的硼基團(tuán)。
41.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，其中Ar選自下組:
42.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求3或權(quán)利要求6所述的方法，所述方法還包括使任何未反應(yīng)的金屬化芳基化合物或副產(chǎn)物與鹵素來源在足以將所述未反應(yīng)的金屬化芳基化合物或副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成芳基鹵化物的條件下接觸的步驟。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述鹵素來源選自碘、溴化物、N-溴琥珀酰亞胺、N-溴鄰苯二甲酰亞胺、1，3- 二溴-5，5- 二甲基乙內(nèi)酰脲、N-碘琥珀酰亞胺及N-碘鄰苯二甲酰亞胺、或其混合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中使所述未反應(yīng)的金屬化芳基化合物或副產(chǎn)物與鹵素來源接觸的步驟在氯化鋰存在下進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】C07H7/04GK103974964SQ201280054691
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月7日
【發(fā)明者】朱利安·保羅·亨施克, 林振瑋, 吳平宇, 蕭志農(nóng), 廖志雄, 蕭宗育 申請(qǐng)人:臺(tái)灣神隆股份有限公司