苯基吡咯衍生物的制作方法
【專利摘要】提供對于癡呆癥、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥、精神分裂癥、癲癇、中樞性痙攣、肥胖、糖尿病、高脂血癥、嗜睡癥、特發(fā)性睡眠過度癥、行為誘發(fā)性睡眠不足綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律障礙、深眠狀態(tài)、睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙、失眠癥、抑郁癥、或過敏性鼻炎等疾病的預(yù)防或治療是有用的新的化合物或其藥物上可接受的鹽。具體地，提供下式（I）所示的苯基吡咯衍生物或其藥物上可接受的鹽，式（I）[化1][式（I）中，Q表示下式（A）或（B）所示的基團(tuán)。][化2]
【專利說明】苯基吡咯衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新的苯基吡咯衍生物及其藥物用途，特別地，涉及組胺H3受體關(guān)聯(lián)疾病的預(yù)防或治療藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]組胺在肥胖細(xì)胞、肺、肝、和胃粘膜等中普遍貯存于細(xì)胞內(nèi)的顆粒，受到抗原結(jié)合到細(xì)胞表面的抗體上等的外部刺激而釋放到細(xì)胞外。例如肥胖細(xì)胞被從外部進(jìn)入的抗原刺激時，組胺從肥胖細(xì)胞釋放，通過刺激存在于血管、平滑肌上的組胺Hl (Hl)受體而引起過敏反應(yīng)。另外，從胃粘膜上的ECL細(xì)胞(enterochromaffin-1 ike cell)釋放的組胺刺激壁細(xì)胞上的組胺H2 (H2)受體,促進(jìn)胃酸分泌?；谶@些事實(shí),作為過敏性疾病治療藥物、或胃潰瘍治療藥物，進(jìn)行Hl受體拮抗物質(zhì)、或H2受體拮抗物質(zhì)的開發(fā)，目前廣泛用作藥物。
[0003]進(jìn)而，清楚地知道:組胺作為神經(jīng)遞質(zhì)作用于在中樞神經(jīng)和末梢神經(jīng)中存在的組胺受體(組胺H3(H3)受體)，發(fā)揮各種生理功能。該受體在1999年被克隆，其基因序列和氨基酸序列是清楚的，但與Hl受體和H2受體的氨基酸序列同源性分別為22%、和21.4%，是低的(參照非專利文獻(xiàn)I)。H3受體存在于突觸前膜，其作為控制組胺的合成和游離的自受體而顯示功能(參照非專利文獻(xiàn)2)。另外，清楚地知道:H3受體控制組胺的釋放，同時還控制乙酰膽堿、血清素、多巴胺、去甲腎上腺素這樣的其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(參照非專利文獻(xiàn)3)。進(jìn)而，暗示H3受體在激動劑的不在下具有活性，該活性可以被作為反向激動物質(zhì)發(fā)揮作用的化合物所抑制。這些事實(shí)暗示了 H3受體拮抗物質(zhì)、或反向激動物質(zhì)增大由H3受體控制的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放， 可成為釋放異常相關(guān)的各種疾病的治療藥物。
[0004]實(shí)際上，使用了動物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示H3受體拮抗物質(zhì)、或反向激動物質(zhì)可用作癡呆癥、阿爾茨海默氏病(參照非專利文獻(xiàn)4和5)、注意力缺陷/多動癥(參照非專利文獻(xiàn)6)、精神分裂癥(參照非專利文獻(xiàn)7)、癲癇、中樞性痙攣等的治療藥物的可能性。
[0005]另外，H3受體顯示與攝食行為相關(guān)(參照非專利文獻(xiàn)8)，作為H3受體拮抗物質(zhì)、或反向激動物質(zhì)的適應(yīng)疾病，還設(shè)想有肥胖、糖尿病、高脂血癥等的代謝系統(tǒng)疾病。
[0006]另外，組胺顯示有調(diào)節(jié)腦內(nèi)的日周期節(jié)律，保持清醒和睡眠的平衡的作用(參照非專利文獻(xiàn)9和10 )，作為H3受體拮抗物質(zhì)、或反向激動物質(zhì)的適應(yīng)疾病，還設(shè)想有嗜睡癥、特發(fā)性睡眠過度癥、行為誘發(fā)性睡眠不足綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律障礙、深眠狀態(tài)(睡眠時隨伴癥)、睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙、失眠癥、抑郁癥等伴隨睡眠障礙的疾病。
[0007]進(jìn)而，報道了 H3受體顯示存在于鼻粘膜的交感神經(jīng)中，通過H3受體拮抗物質(zhì)與Hl受體拮抗物質(zhì)的并用而可顯著改善鼻塞(參照非專利文獻(xiàn)11)。這表明H3受體拮抗物質(zhì)、或反向激動物質(zhì)以單獨(dú)、或與Hl受體拮抗物質(zhì)并用的方式用于過敏性鼻炎等的治療的可能性。
[0008]對于H3受體拮抗物質(zhì)、或反向激動物質(zhì)，在多篇綜述中進(jìn)行了匯總(參照非專利文獻(xiàn)12~15)、可以參照它們。初期大量報道了以組胺自身作為先導(dǎo)化合物的咪唑系化合物，但表明有藥物代謝酶細(xì)胞色素P450 (CYP)的抑制作用等的擔(dān)心，沒有達(dá)到作為藥物開發(fā)的階段。
[0009]最近，大量報道了非咪唑系的H3受體拮抗物質(zhì)或反向激動物質(zhì)的文獻(xiàn)和專利(參照專利文獻(xiàn)1~10)。
[0010]另外，報道了具有吡唑環(huán)等5元芳香環(huán)的組胺H3受體拮抗物質(zhì)(參照專利文獻(xiàn)11~14)。進(jìn)而，在具有芳基氧基哌啶骨架的組胺H3受體拮抗物質(zhì)中，報道了具有未取代吡咯作為取代基的化合物(參照專利文獻(xiàn)15)。但是，沒有具有本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)的化合物的報道。
[0011]【現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)】
【專利文獻(xiàn)】
【專利文獻(xiàn)1】W02005097751國際公開公報 【專利文獻(xiàn)2】W02005097778國際公開公報 【專利文獻(xiàn)3】W02005118547國際公開公報 【專利文獻(xiàn)4】W02006014136國際公開公報 【專利文獻(xiàn)5】W02006045416國際公開公報 【專利文獻(xiàn)6】W02006046131國際公開公報 【專利文獻(xiàn)7】W02006059778國際公開公報 【專利文獻(xiàn)8】W02006061193國際公開公報 【專利文獻(xiàn)9】W02006107661國際公開公報 【專利文獻(xiàn)10】W02006103057國際公開公報 【專利文獻(xiàn)11】W02006103045國際公開公報 【專利文獻(xiàn)12】W02007094962國際公開公報 【專利文獻(xiàn)13】W02008072724國際公開公報 【專利文獻(xiàn)14】W02009063953國際公開公報 【專利文獻(xiàn)15】W02002012190國際公開公報 【非專利文獻(xiàn)】
【非專利文獻(xiàn) I 】Lovenberg T.W.等，Molecular pharmacology, 55, 1101-1107，1999 【非專利文獻(xiàn) 2】Arrang J-M.等，Nature, 302, 832-837，1983 【非專利文獻(xiàn) 3】Brown R.E.等，Progress in Neurobiology, 63, 637-672，2001 【非專利文獻(xiàn) 4】Huang Y-ff.等，Behavioural Brain Research, 151, 287-293，2004 【非專利文獻(xiàn) 5】Komater V.A.等，Behavioural Brain Research, 159, 295-300,
2005
【非專利文獻(xiàn) 6】Passani Μ.B.等，Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24,107-113, 2000
【非專利文獻(xiàn) 7】Fox G.B.等，J.Pharmacol.Exp.Ther., 313，176-190，2005 【非專利文獻(xiàn) 8】Hancock A.A.等，Curr.0pin.1nvestig.Drug, 4, 1190-1197 【非專利文獻(xiàn) 9】Huang Z-L.等，Prog.Natr.Acad.Sc1., 103, 4687-4692，2006 【非專利文獻(xiàn) 10】Babier A.J.等，Br.J.Pharmacol., 143，649-661，2004 【非專利文獻(xiàn) 11】McLeod R.L.等，Am.J.Rhinol., 13，391-399，1999 【非專利文獻(xiàn) 12】Schwartz J.C.等，Trends in Pharmacol.Sc1., 7, 24-28，1986【非專利文獻(xiàn) 13】Passani Μ.B.等，Trends in Pharmacol.Sc1., 25，618-625，2004 【非專利文獻(xiàn) 14】Leurs R.等，Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 【非專利文獻(xiàn) 15】Leurs R.等，Drug Discovery Today, 10, 1613-1627，2005。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的目的在于提供新的化合物或其藥物上可接受的鹽，其對于組胺對組胺H3受體的結(jié)合具有強(qiáng)的抑制作用，在起因于組胺H3受體的障礙、例如癡呆癥、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥、精神分裂癥、癲癇、中樞性痙攣、肥胖、糖尿病、高脂血癥、嗜睡癥、特發(fā)性睡眠過度癥、行為誘發(fā)性睡眠不足綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律障礙、深眠狀態(tài)、睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙、失眠癥、抑郁癥、或過敏性鼻炎等疾病的預(yù)防或治療中是有用的。
[0013]本發(fā)明人等為了上述目的而進(jìn)行了努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡咯的3位被具有羰基的基團(tuán)取代了的苯基吡咯衍生物對于組胺對組胺H3受體的結(jié)合具有強(qiáng)的抑制活性，從而完成了本發(fā)明。
[0014]以下詳細(xì)地說明本發(fā)明。本發(fā)明的方案(以下將化合物的方案稱為“本發(fā)明化合物”)如以下所示。
[0015]SP，本發(fā)明是
(I)式(I)所示的化合物、或其藥物上可接受的鹽，
【化I】
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的化合物、或其藥物上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中， Q為式(A)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中，R1為NRiaRib(式中，Ria和Rib如權(quán)利要求1中那樣定義)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中，R2和R3為氫原子，η為1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中，R4為C3~C7環(huán)烷基。
6.藥物，其含有權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽作為有效成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其是組胺Η3受體拮抗劑或反向激動劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物，其是癡呆癥、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷/多動癥、精神分裂癥、癲癇、中樞性痙攣、肥胖、糖尿病、高脂血癥、嗜睡癥、特發(fā)性睡眠過度癥、行為誘發(fā)性睡眠不 足綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律障礙、深眠狀態(tài)、睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙、失眠癥、抑郁癥、或過敏性鼻炎的預(yù)防劑或治療劑。
【文檔編號】C07D401/12GK103958499SQ201280060132
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月8日
【發(fā)明者】中村年男, 增田誠治 申請人:大正制藥株式會社