用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的組合物及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了使用特異性地結(jié)合人白介素-6受體(hIL-6R)的抗體或其抗原結(jié)合片段以及DMARD治療和改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的組合物和方法。
【專利說明】用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的組合物及其使用方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療性處理領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及與緩解疾 病的抗風(fēng)濕藥物組合的白介素-6受體（IL-6R)拮抗劑(諸如抗-IL-6R抗體）用于治療類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)估測，大約0. 5%至1%的北美洲和歐洲的成年人群受類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)影 響。RA影響女性的概率是男性的2倍，并且發(fā)病率在超過40歲的女性中最高。
[0003] RA的特征在于持久性滑膜炎和多個關(guān)節(jié)中的軟骨和骨的進(jìn)行性破壞。該疾病的 標(biāo)志是特征性地涉及手和腳的小關(guān)節(jié)的對稱性多關(guān)節(jié)炎。該炎癥性過程還可以靶向其它器 官，特征性地靶向骨髓（貧血）、眼（鞏膜炎、鞏膜外層炎）、肺（間質(zhì)性肺炎、肋膜炎）、心 臟（心包炎）和皮膚（小結(jié)節(jié)、白細(xì)胞碎裂性血管炎）。全身性炎癥的特征在于實驗室異 常諸如貧血、升高的紅細(xì)胞沉降率、纖維蛋白原和C-反應(yīng)蛋白（CRP)以及疲勞、重量減輕、 受影響的關(guān)節(jié)區(qū)域中的肌肉萎縮的臨床癥狀。多克隆高滴度類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽 (抗-CCP)抗體的存在會提供免疫調(diào)節(jié)異常的證據(jù)。已經(jīng)估測，65%至70%的RA患者具有 導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、殘疾和過早死亡的進(jìn)行性疾病。
[0004] 本領(lǐng)域需要改進(jìn)的用于改善與RA有關(guān)的癥狀的治療方案。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本公開內(nèi)容提供了一種在有此需要的對象中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。所述方 法包括，給所述對象施用有效量的sari lumab (SAR153191)和由來氟米特、柳氮磺吡啶和羥 氯喹組成的組中的成員。在某些實施方案中，所述對象以前通過施用TNF-α拮抗劑沒有有 效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。具體地，對象可以已經(jīng)用TNF-α拮抗劑治療至少3個月或可以 已經(jīng)對TNF-α拮抗劑不耐受。所述TNF-α拮抗劑可以是依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木 單抗、戈利木單抗或塞妥珠單抗。在其它實施方案中，所述對象以前通過施用甲氨蝶呤沒有 有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0006] 所述sarilumab可以在50-150 mg/周之間或在100-200 mg/2周之間施用。
[0007] 在某些具體實施方案中，將sarilumab和來氟米特施用給所述對象。所述來氟米 特可以口服施用。所述來氟米特還可以在10-20 mg/天之間施用給所述對象。
[0008] 在其它具體實施方案中，將sarilumab和柳氮磺批陡施用給所述對象。所述柳氮 磺吡啶可以口服施用。所述柳氮磺吡啶還可以在1000-3000 mg/天之間施用給所述對象。
[0009] 在其它具體實施方案中，將sarilumab和羥氯喹施用給所述對象。所述羥氯喹可 以口服施用。所述羥氯喹還可以在200-400 mg/天之間施用給所述對象。
[0010] 在某些實施方案中，作為治療的結(jié)果，所述對象在治療12周以后達(dá)到美國風(fēng)濕病 學(xué)會（American College of Rheumatology)核心集合疾病指數(shù)的20%或50%改善。在其 它實施方案中，作為治療的結(jié)果，所述對象在治療24周以后達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合 疾病指數(shù)的20%、50%或70%改善。
[0011] 在某些實施方案中，作為治療的結(jié)果，所述對象在治療12周以后達(dá)到比所述對象 在治療之前具有的值更低的疾病活動性評分。所述疾病活動性評分在12周時可以小于或 等于2. 6。所述疾病活動性評分在治療開始至12周之間可以降低大于1.2。所述疾病活動 性評分在12周時可以小于或等于3. 2。所述疾病活動性評分在治療開始至12周之間可以 降低大于〇. 6。所述疾病活動性評分在12周時可以小于或等于5. 1。
[0012] 在某些實施方案中，作為治療的結(jié)果，所述對象在治療24周以后達(dá)到比所述對象 在治療之前具有的值更低的疾病活動性評分。所述疾病活動性評分在24周時可以小于或 等于2. 6。所述疾病活動性評分在治療開始至24周之間可以降低大于1.2。所述疾病活動 性評分在24周時可以小于或等于3. 2。所述疾病活動性評分在治療開始至24周之間可以 降低大于〇. 6。所述疾病活動性評分在24周時可以小于或等于5. 1。
[0013] 本公開內(nèi)容也提供了一種在有此需要的對象中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述 方法包括，給所述對象施用有效量的sarilumab和甲氨蝶呤，其中所述對象以前通過施用 抗-TNF-α治療劑沒有有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在某些實施方案中，所述對象以前通 過施用甲氨蝶呤沒有有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。所述甲氨蝶呤可以在10-25 mg/周之間 施用給所述對象。
[0014] 在某些實施方案中，所述對象是哺乳動物。所述哺乳動物可以是人。在某些實施 方案中，所述人是來自亞洲或太平洋的個體的后代。可以給來自亞洲或太平洋的個體的人 類后代施用6-25 mg/周的甲氨蝶呤。
[0015] 在某些實施方案中，所述對象以前通過施用TNF-a拮抗劑沒有有效地治療類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎。具體地，對象可以已經(jīng)用TNF-a拮抗劑治療至少3個月或可以已經(jīng)對TNF-a 拮抗劑不耐受。所述TNF-a拮抗劑可以是依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單 抗或塞妥珠單抗。在其它實施方案中，所述對象以前通過施用甲氨蝶呤沒有有效地治療類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0016] 所述sarilumab可以在50-150 mg/周之間或100-200 mg/2周之間施用。
[0017] 在某些實施方案中，作為治療的結(jié)果，所述對象在治療12周以后達(dá)到美國風(fēng)濕病 學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的20%或50%改善。在其它實施方案中，作為治療的結(jié)果，所述對象 在治療24周以后達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的20%、50%或70%改善。
[0018] 在某些實施方案中，作為治療的結(jié)果，所述對象在治療12周以后達(dá)到比所述對象 在治療之前具有的值更低的疾病活動性評分。所述疾病活動性評分在12周時可以小于或 等于2. 6。所述疾病活動性評分在治療開始至12周之間可以降低大于1.2。所述疾病活動 性評分在12周時可以小于或等于3. 2。所述疾病活動性評分在治療開始至12周之間可以 降低大于〇. 6。所述疾病活動性評分在12周時可以小于或等于5. 1。
[0019] 在某些實施方案中，作為治療的結(jié)果，所述對象在治療24周以后達(dá)到比所述對象 在治療之前具有的值更低的疾病活動性評分。所述疾病活動性評分在24周時可以小于或 等于2. 6。所述疾病活動性評分在治療開始至24周之間可以降低大于1.2。所述疾病活動 性評分在24周時可以小于或等于3. 2。所述疾病活動性評分在治療開始至24周之間可以 降低大于〇. 6。所述疾病活動性評分在24周時可以小于或等于5. 1。
[0020] 本公開內(nèi)容也提供了一種藥物組合物，其包含有效量的sarilumab和由來氟米 特、柳氮磺批陡和輕氯喹組成的組中的成員。所述sarilumab可以以50-150 mg/劑或 100-200 mg/劑存在。
[0021] 在某些具體實施方案中，所述組合物包括sarilumab和來氟米特。所述來氟米特 可以存在于口服劑型中。所述來氟米特可以以10-20 mg/劑存在于所述組合物中。
[0022] 在其它具體實施方案中，所述組合物包括sarilumab和柳氮磺批陡。所述柳氮磺 吡啶可以存在于口服劑型中。所述柳氮磺吡啶可以以1000-3000 mg/天存在于施用給對象 的組合物中。
[0023] 在其它具體實施方案中，所述組合物包括sarilumab和羥氯喹。所述羥氯喹可以 存在于口服劑型中。所述羥氯喹可以以200-400 mg/天存在于施用給對象的組合物中。
[0024] 下面列出了本發(fā)明的實施方案的例子： 實施方案1: 一種在有此需要的對象中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括，給 所述對象施用有效量的sarilumab (SAR153191)和由來氟米特、柳氮磺吡啶和羥氯喹組成 的組中的成員。
[0025] 實施方案2:實施方案1的方法，其中所述對象以前通過施用TNF-α拮抗劑沒有 有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0026] 實施方案3:實施方案2的方法，其中所述TNF- a拮抗劑是生物學(xué)抗-TNF- a拮 抗劑。
[0027] 實施方案4:實施方案2或3的方法，其中用TNF- a拮抗劑治療所述對象至少3 個月。
[0028] 實施方案5:實施方案2或3的方法，其中所述對象對TNF- a拮抗劑不耐受。
[0029] 實施方案6:實施方案2或3的方法，其中所述TNF-a拮抗劑選自：依那西普、英 夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和塞妥珠單抗。
[0030] 實施方案7:實施方案2或3的方法，其中所述對象以前通過施用甲氨蝶呤沒有有 效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0031] 實施方案8:實施方案1的方法，其中所述sarilumab在50-150 mg/周之間施用。
[0032] 實施方案9:實施方案1的方法，其中所述sarilumab在100-200 mg/2周之間施 用。
[0033] 實施方案10:實施方案1的方法，其中將sarilumab和來氟米特施用給所述對象。
[0034] 實施方案11:實施方案10的方法，其中所述來氟米特口服施用。
[0035] 實施方案12:實施方案10的方法，其中所述來氟米特在10-20 mg/天之間施用給 所述對象。
[0036] 實施方案13:實施方案1的方法，其中將sarilumab和柳氮磺批陡施用給所述對 象。
[0037] 實施方案14:實施方案13的方法，其中所述柳氮磺吡啶口服施用。
[0038] 實施方案15:實施方案13的方法，其中所述柳氮磺吡啶在1000-3000 mg/天之間 施用給所述對象。
[0039] 實施方案16:實施方案1的方法，其中將sarilumab和輕氯喹施用給所述對象。
[0040] 實施方案17:實施方案16的方法，其中所述羥氯喹口服施用。
[0041] 實施方案18:實施方案16的方法，其中所述羥氯喹在200-400 mg/天之間施用給 所述對象。
[0042] 實施方案19:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述對象在治療12周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的20%改善。
[0043] 實施方案20:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述對象在治療12周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的50%改善。
[0044] 實施方案21:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述對象在治療24周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的20%改善。
[0045] 實施方案22:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述對象在治療24周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的50%改善。
[0046] 實施方案23:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述對象在治療24周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的70%改善。
[0047] 實施方案24:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述對象在治療12周以后 達(dá)到比所述對象在治療之前具有的值更低的疾病活動性評分。
[0048] 實施方案25:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在12 周時小于或等于2. 6。
[0049] 實施方案26:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在治 療開始至12周之間降低了大于1. 2。
[0050] 實施方案27:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在12 周時小于或等于3. 2。
[0051] 實施方案28:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在治 療開始至12周之間降低了大于0. 6。
[0052] 實施方案29:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在12 周時小于或等于5.1。
[0053] 實施方案30:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述對象在治療24周以后 達(dá)到比所述對象在治療之前具有的值更低的疾病活動性評分。
[0054] 實施方案31:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在24 周時小于或等于2. 6。
[0055] 實施方案32:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在治 療開始至24周之間降低了大于1. 2。
[0056] 實施方案33:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在24 周時小于或等于3. 2。
[0057] 實施方案34:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在治 療開始至24周之間降低了大于0. 6。
[0058] 實施方案35:實施方案1-18中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在24 周時小于或等于5.1。
[0059] 實施方案36: -種在有此需要的對象中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方 法包括，給所述對象施用有效量的sarilumab和甲氨蝶呤，其中所述對象以前通過施用 抗-TNF-α拮抗劑沒有有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0060] 實施方案37:實施方案36的方法，其中所述對象以前通過施用甲氨蝶呤沒有有 效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0061] 實施方案38:實施方案36的方法，其中所述甲氨蝶呤在10-25 mg/周之間施用給 所述對象。
[0062] 實施方案39:實施方案36的方法，其中所述對象是哺乳動物。
[0063] 實施方案40:實施方案37的方法，其中所述哺乳動物是人。
[0064] 實施方案41:實施方案38的方法，其中所述人是來自亞洲或太平洋的個體的后 代。
[0065] 實施方案42:實施方案39的方法，其中給所述來自亞洲或太平洋的個體的人類 后代施用6-25 mg/周的甲氨蝶呤。
[0066] 實施方案43:實施方案36的方法，其中用TNF-α拮抗劑治療所述對象至少3個 月。
[0067] 實施方案44:實施方案36的方法，其中所述對象對TNF-a拮抗劑不耐受。
[0068] 實施方案45:實施方案36-44中的任一個的方法，其中所述TNF-a拮抗劑是生物 學(xué)抗-TNF-a拮抗劑。
[0069] 實施方案46:實施方案44的方法，其中所述TNF-a拮抗劑選自：依那西普、英夫 利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和塞妥珠單抗。
[0070] 實施方案47:實施方案36的方法，其中所述sarilumab在50-150 mg/周之間施 用。
[0071] 實施方案48:實施方案36的方法，其中所述sarilumab在100-200 mg/2周之間 施用。
[0072] 實施方案49:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述對象在治療12周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的20%改善。
[0073] 實施方案50:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述對象在治療12周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的50%改善。
[0074] 實施方案51:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述對象在治療24周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的20%改善。
[0075] 實施方案52:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述對象在治療24周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的50%改善。
[0076] 實施方案53:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述對象在治療24周以后 達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核心集合疾病指數(shù)的70%改善。
[0077] 實施方案54:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述對象在治療12周以后 達(dá)到比所述對象在治療之前具有的值更低的疾病活動性評分。
[0078] 實施方案55:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在12 周時小于或等于2. 6。
[0079] 實施方案56:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在治 療開始至12周之間降低了大于1. 2。
[0080] 實施方案57:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在12 周時小于或等于3. 2。
[0081] 實施方案58:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在治 療開始至12周之間降低了大于0. 6。
[0082] 實施方案59:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在12 周時小于或等于5.1。
[0083] 實施方案60:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述對象在治療24周以后 達(dá)到比所述對象在治療之前具有的值更低的疾病活動性評分。
[0084] 實施方案61:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在24 周時小于或等于2. 6。
[0085] 實施方案62:實施方案36-48中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在治 療開始至24周之間降低了大于1. 2。
[0086] 實施方案63:實施方案34-45中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在24 周時小于或等于3. 2。
[0087] 實施方案64:實施方案34-45中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在治 療開始至24周之間降低了大于0. 6。
[0088] 實施方案65:實施方案34-45中的任一個的方法，其中所述疾病活動性評分在24 周時小于或等于5.1。
[0089] 實施方案66: -種藥物組合物，其包含有效量的sarilumab和由來氟米特、柳氮 磺吡啶和羥氯喹組成的組中的成員。

【具體實施方式】
[0090] 本公開內(nèi)容提供了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)和改善RA的至少一種癥狀的藥 物組合物和使用這些組合物的方法。這些組合物包括至少一種特異性地結(jié)合人白介素-6 受體（hIL-6R)的抗體和至少一種緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物（DMARD)。 抗-ML-6R抗體 本公開內(nèi)容包括這樣的方法，所述方法包括給患者施用特異性地結(jié)合hIL-6R的人抗 體或其抗原結(jié)合片段。本文中使用的術(shù)語"hIL-6R"是指特異性地結(jié)合人白介素-6 (IL-6) 的人細(xì)胞因子受體。在某些實施方案中，施用給患者的抗體特異性地結(jié)合hIL-6R的細(xì)胞外 結(jié)構(gòu)域。hIL-6R的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域顯示在SEQ ID N0:1的氨基酸序列中。
[0092] 除非另外特別指出，否則本文中使用的術(shù)語"抗體"應(yīng)該被理解為包括：包含2個 免疫球蛋白重鏈和2個免疫球蛋白輕鏈的抗體分子（即"完整抗體分子"）及其抗原結(jié)合片 段。本文中使用的術(shù)語"抗體的抗原結(jié)合部分"、"抗體的抗原結(jié)合片段"等包括特異性地結(jié) 合抗原以形成復(fù)合物的任何天然存在的、酶促可獲得的、合成的或遺傳工程改造的多肽或 糖蛋白。使用任意合適的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)諸如蛋白水解消化或重組基因工程技術(shù)(其包含編碼抗 體可變結(jié)構(gòu)域和（任選的）恒定結(jié)構(gòu)域的DNA的操作和表達(dá))，可以從例如完整抗體分子衍 生出抗體的抗原結(jié)合片段。這樣的DNA是已知的，和/或可以容易地從例如商業(yè)來源、DNA 文庫（包括，例如噬菌體-抗體文庫）獲得，或者可以被合成?？梢詫NA測序，并化學(xué)地 或通過使用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行操作，例如，以將一個或多個可變結(jié)構(gòu)域和/或恒定結(jié)構(gòu) 域排列為合適的構(gòu)型，或?qū)朊艽a子，產(chǎn)生半胱氨酸殘基，修飾、添加或刪除氨基酸等。
[0093] 抗原結(jié)合片段的非限制性例子包括：（i) Fab片段；（ii) F(ab' )2片段；（iii) Fd 片段；（iv) Fv片段；(v)單鏈Fv (scFv)分子；(vi) dAb片段；和（vii)由模擬抗體高變 區(qū)的氨基酸殘基組成的最小識別單位（例如，分離的互補性決定區(qū)（CDR))。本文中使用的 表述"抗原結(jié)合片段"還包括其它經(jīng)工程改造的分子，諸如雙體、三體、四體和微體。
[0094] 抗體的抗原結(jié)合片段通常包括至少一個可變結(jié)構(gòu)域。所述可變結(jié)構(gòu)域可以具有任 意大小或氨基酸組成，并且通常包括與一個或多個框架序列相鄰或者與其在框架內(nèi)的至少 一個CDR。在具有與\結(jié)構(gòu)域相組合的VH結(jié)構(gòu)域的抗原結(jié)合片段中，V!^P '結(jié)構(gòu)域可以 相對于彼此以任意合適的排列定位。例如，可變區(qū)可以為二聚體，并且含有vH-vH、V H_'或 二聚體?？商鎿Q地，抗體的抗原結(jié)合片段可以含有單體VH或VL結(jié)構(gòu)域。
[0095] 在某些實施方案中，抗體的抗原結(jié)合片段可以含有與至少一個恒定結(jié)構(gòu)域共價連 接的至少一個可變結(jié)構(gòu)域。可在本發(fā)明的抗體的抗原結(jié)合片段中找到的可變結(jié)構(gòu)域和恒定 結(jié)構(gòu)域的非限制性示例性構(gòu)型包括：⑴vH-cH1;(ii) VH-CH2;(iii) VH-CH3;(iv) VH-Cm-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3 ； (vi) VH-CH2-CH3；(vii) VH-CL；(viii) VL-CH1；(ix) VL-CH2 ； (x) VL-CH3 ； (xi) VL-Cm-CH2;(xii) VL-Cm-CH2-CH3;(xiii) VL-CH2-CH3;和（xiv) VL-CL。在可變結(jié)構(gòu)域和 恒定結(jié)構(gòu)域的任何構(gòu)型(包括上面列出的任何示例性構(gòu)型）中，可變結(jié)構(gòu)域和恒定結(jié)構(gòu)域可 以彼此直接連接或者可以通過全長或部分鉸鏈或接頭區(qū)相連。鉸鏈區(qū)可以由至少2個（例 如5、10、15、20、40、60或更多個）氨基酸組成，其導(dǎo)致在單個多肽分子中的相鄰可變結(jié)構(gòu)域 和/或恒定結(jié)構(gòu)域之間的柔性的或半柔性的連接。此外，本發(fā)明的抗體的抗原結(jié)合片段可 以包含彼此之間和/或與一個或多個單體V H或 '結(jié)構(gòu)域非共價連接（例如通過一個或多 個二硫鍵）的上面列出的任何可變結(jié)構(gòu)域和恒定結(jié)構(gòu)域構(gòu)型的同二聚體或異二聚體（或其 它多聚體）。
[0096] 術(shù)語"特異性地結(jié)合"是指，抗體或其抗原結(jié)合片段與抗原形成在生理條件下相對 穩(wěn)定的復(fù)合物。特異性結(jié)合可以通過至少約lxl(T6 Μ或更小的解離常數(shù)來表征。在其它實 施方案中，所述解離常數(shù)是至少約1x10〃 M、lxl(T8 Μ或1χ1(Γ9 Μ。用于確定2個分子是否 特異性地結(jié)合的方法是本領(lǐng)域眾所周知的，且包括例如平衡透析、表面等離子體共振等。 [0097] 與完整抗體分子一樣，抗原結(jié)合片段可以是單特異性的或多特異性的力7,雙 特異性的）。抗體的多特異性抗原結(jié)合片段通常包含至少兩個不同的可變結(jié)構(gòu)域，其中每個 可變結(jié)構(gòu)域能夠特異性地結(jié)合單獨的抗原或相同抗原上的不同表位。使用本領(lǐng)域可利用的 常規(guī)技術(shù)，可以將任意多特異性抗體形式（包括本文中公開的示例性雙特異性抗體形式） 改造用于本發(fā)明的抗體的抗原結(jié)合片段的背景中。
[0098] 在具體實施方案中，用于本發(fā)明的方法中的抗體或抗體片段可以是多特異性抗 體，其可以對一種靶多肽的不同表位是特異性的，或者可以含有對超過一種靶多肽的表位 特異性的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域?？稍诒景l(fā)明范圍內(nèi)使用的一種示例性雙特異性抗體形式包括使 用第一免疫球蛋白（Ig) Ch3結(jié)構(gòu)域和第二Ig CH3結(jié)構(gòu)域，其中第一和第二Ig CH3結(jié)構(gòu)域彼 此相差至少一個氨基酸，并且其中與沒有氨基酸差異的雙特異性抗體相比，至少一個氨基 酸差異會降低所述雙特異性抗體與蛋白A的結(jié)合。在一個實施方案中，所述第一 Ig (^3結(jié) 構(gòu)域結(jié)合蛋白A，且所述第二Ig CH3結(jié)構(gòu)域含有降低或消除蛋白A結(jié)合的突變，諸如H95R修 飾（按照頂GT外顯子編號；按照EU編號的H435R)。所述第二C H3可以進(jìn)一步包含Y96F修 飾（按照頂GT，按照EU的Y436F)?？稍诘诙﨏H3中存在的其它修飾包括：在IgGl抗體的情 況下，D16E、L18M、N44S、K52N、V57M 和 V82I (按照頂GT ;按照 EU 的 D356E、L358M、N384S、 K392N、V397M和V422I);在IgG2抗體情況下，N44S、K52N和V82I (按照頂GT ;按照EU的 N384S、K392N 和 V422I);和在 IgG4 抗體情況下，Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q 和 V82I (按照頂GT ;按照 EU 的 03551?、吧845、1(392隊￥397]\1、1?4091(34190和￥4221)。在本發(fā)明范 圍內(nèi)涵蓋了上述雙特異性抗體形式的變體。
[0099] 在其它具體實施方案中，所述抗體是sarilumab (SAR153191)。sarilumab的重鏈 可變區(qū)在下面顯示為SEQ ID N0:2。
[0100] sarilumab的輕鏈可變區(qū)在下面顯示為SEQ ID NO:3。
[0101] 本文中使用的"中和"或"阻斷"抗體意圖表示這樣的抗體：其與hIL-6R的結(jié)合會 導(dǎo)致hIL-6的生物活性的抑制。通過測量本領(lǐng)域已知的hIL-6生物活性的一種或多種指示 物，諸如hIL-6誘導(dǎo)的細(xì)胞活化和hIL-6與hIL-6R的結(jié)合（參見下面的實施例），可以評估 hIL-6的生物活性的這種抑制。
[0102] 與對應(yīng)的種系序列相比，本文中公開的全人抗-IL-6R抗體可以包含在重鏈和輕 鏈可變結(jié)構(gòu)域的框架區(qū)和/或CDR區(qū)中的一個或多個氨基酸置換、插入和/或刪除。通過將 本文公開的氨基酸序列與可得自例如公共抗體序列數(shù)據(jù)庫的種系序列進(jìn)行對比，可以容易 地確定這樣的突變。本發(fā)明包括從本文公開的任意氨基酸序列衍生出的抗體和其抗原結(jié)合 片段，其中一個或多個框架區(qū)和/或CDR區(qū)內(nèi)的一個或多個氨基酸被回復(fù)突變成一個或多 個對應(yīng)種系殘基或一個或多個對應(yīng)種系殘基的保守氨基酸置換（天然的或非天然的）（在 本文中將這樣的序列改變稱作"種系回復(fù)突變"）。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員從本文公開的重鏈 和輕鏈可變區(qū)序列出發(fā)可容易地產(chǎn)生眾多包含一個或多個單獨種系回復(fù)突變或它們的組 合的抗體和抗原結(jié)合片段。在某些實施方案中，VH和/或VL結(jié)構(gòu)域內(nèi)的全部框架和/或 CDR殘基被突變回種系序列。在其它實施方案中，僅某些殘基被突變回種系序列，例如，僅 在FR1的前8個氨基酸內(nèi)或FR4的后8個氨基酸內(nèi)存在的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或 CDR3內(nèi)存在的突變殘基。此外，本發(fā)明的抗體可以含有在框架區(qū)和/或CDR區(qū)內(nèi)的兩個或 更多個種系回復(fù)突變的任何組合，即，其中某些單個殘基被突變回種系序列，而與種系序列 不同的某些其它殘基被保留。得到后，可容易地試驗含有一個或多個種系回復(fù)突變的抗體 和抗原結(jié)合片段的一種或多種期望的性質(zhì)，例如提高的結(jié)合特異性、增加的結(jié)合親和力、提 高或增強的拮抗或激動生物學(xué)特性（視情況而定）、降低的免疫原性等。本發(fā)明包括以該一 般方式得到的抗體和抗原結(jié)合片段。
[0103] 術(shù)語"表位"表示與抗體分子的可變區(qū)中的特定抗原結(jié)合位點（被稱為互補位） 相互作用的抗原決定簇。單個抗原可具有不止一個表位。表位可以是構(gòu)象的或線性的。構(gòu) 象表位由線性多肽鏈的不同區(qū)段的在空間上鄰接的氨基酸產(chǎn)生。線性表位是由多肽鏈中的 相鄰氨基酸殘基產(chǎn)生的表位。在某些環(huán)境下，表位可以包括抗原上的糖部分、磷酸基或磺酰 基。
[0104] 所述抗-hIL-6R可以是sarilumab (SAR153191)。在一個實施方案中，將 sarilumab定義為包含SEQ ID N0:2的重鏈可變區(qū)和SEQ ID N0:3的輕鏈可變區(qū)的抗體。
[0105] DMARD 緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物（DMARD)包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹和來氟米特。根據(jù) 本公開內(nèi)容的組合物和方法，可以如下施用DMARD。可以在10-25 mg/周口服地或肌肉內(nèi)地 施用甲氨蝶呤。在另一個實施方案中，對于來自亞太區(qū)域的患者或是亞太區(qū)域人員的后代 的患者，可以在6-25 mg/周口服地或肌肉內(nèi)地施用甲氨蝶呤。所述亞太區(qū)域包括臺灣、南 韓、馬來西亞、菲律賓、泰國和印度。在某些實施方案中，在6-12、10-15、15-20和20-25 mg/ 周施用甲氨蝶呤。在其它實施方案中，在6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24或25 11^/周施用甲氨蝶呤?？梢悦刻?〇-2〇11^口服地施用來氟米特。在某 些實施方案中，可以在1〇-12、12-15、15-17和18-20 mg/天施用來氟米特。在其它實施方案 中，在 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 11^/天施用來氟米特?？梢悦刻?1000-3000 mg 口服地施用柳氮磺吡啶。在某些實施方案中，可以在1000-1400、1400-1800、1800-2200、 2200-2600和2600-3000 mg/天施用柳氮磺吡啶。在其它實施方案中，在1000、1100、1200、 1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、 2800、2900或3000 mg/天施用柳氮磺吡啶?？梢悦刻?00-400 mg 口服地施用羥氯喹。在 某些實施方案中，可以在200-240、240-280、280-320、320-360和360-400 mg/天施用羥氯 喹。在其它實施方案中，可以在 200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、 320、330、340、350、360、370、380、390 或 400 mg/ 天施用羥氯喹。
[0106] 治療施用和制劑 本文所述的方法包括，給患者施用治療有效量的抗-hIL-6R抗體和DMARD。本文中使用 的短語"治療有效量"是指抗-hIL-6R抗體和DMARD的劑量，該劑量導(dǎo)致與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 有關(guān)的一種或多種癥狀的可檢測的改善，或造成與引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病癥或一種或多 種癥狀的一種或多種根本發(fā)病機制有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)（房特定生物標(biāo)志物的水平的下 降）。例如，造成任意下述癥狀或病癥的改善的抗-hIL-6R抗體和一種或多種DMARD的劑量 被視作"治療有效量":慢性疾病貧血、發(fā)熱、抑郁癥、疲勞、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、神經(jīng)病、鞏 膜炎、心包炎、費爾蒂綜合征和/或關(guān)節(jié)破壞。
[0107] 使用美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatism，ACR)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 分類標(biāo)準(zhǔn)，也可以檢測可檢測的改善。例如相對于基線20% (ACR20)、50% (ACR50)或70% (ACR70)的改善可以用于顯示可檢測的改善。
[0108] 疾病活動性評分（DAS28)可以用于顯示可檢測的改善。DAS28是基于28個關(guān)節(jié) 的觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)的合成評分，基于28個關(guān)節(jié)的腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)，一般健康評估，和通過測量 C-反應(yīng)蛋白（CRP)水平可以評估的炎癥標(biāo)志物。使用歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會（European League against Rheumatism, EULAR)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，可以呈現(xiàn)疾病應(yīng)答。按照該標(biāo)準(zhǔn)，良好 應(yīng)答是DAS28評分的大于1. 2的改善，并且具有大于或等于3. 2的呈現(xiàn)評分。中等應(yīng)答 是DAS28評分的大于0. 6、但是小于或等于1. 2的改善，和大于3. 2的呈現(xiàn)評分。無應(yīng)答是 DAS28評分的小于0. 6的改善和大于5. 1的呈現(xiàn)評分。DAS28減輕是小于2. 6的DAS28評 分。
[0109] 根據(jù)本發(fā)明的方法，給患者施用的抗-hIL-6R抗體的治療有效量將隨患者的年齡 和大小（房^^體重或體表面積）以及施用途徑和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的其它因 素而變化。在某些實施方案中，給患者施用的抗-hIL-6R抗體的劑量是約10 mg至約500 mg。例如，本發(fā)明包括這樣的方法，其中每周將約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約 30 mg、約 35 mg、約 40 mg、約 45 mg、約 50 mg、約 55 mg、約 60 mg、約 65 mg、約 70 mg、約 75 mg、約 80 mg、約 85 mg、約 90 mg、約 95 mg、約 100 mg、約 105 mg、約 110 mg、約 115 mg、約 120 mg、約 125 mg、約 130 mg、約 135 mg、約 140 mg、約 145 mg、約 150 mg、約 155 mg、約 160 mg、約 165 mg、約 170 mg、約 175 mg、約 180 mg、約 185 mg、約 190 mg、約 195 mg、約 200、約 205 mg、約 210 mg、約 215 mg、約 220 mg、約 225 mg、約 230 mg、約 235 mg、約 240 mg、約 245 mg、約250 mg、約255 mg、約260 mg、約265 mg、約270 mg、約275 mg、約280 mg、約285 mg、 約 290 mg、約 295 mg、約 300、約 325 mg、約 350 mg、約 375 mg、約 400 mg、約 425 mg、約 450 mg、約475 mg、約500 mg或更多的抗-hIL-6R抗體施用給患者。
[0110] 在一個實施方案中，以100-150 mg/周施用hIL-6R抗體。在另一個實施方案中， 以100-200 mg /2周施用hIL-6R抗體。在其它實施方案中，以約100或約150 mg/周施用 11幾-61?抗體。在其它實施方案中，以約100、150或200 1^/2周施用11幾-61?抗體。
[0111] 可以以毫克抗體/千克患者體重（盡7, mg/kg)的方式表示給患者施用的 抗-hIL-6R抗體的量。例如，本發(fā)明的方法包括，以約0. 01至約100 mg/kg、約0. 1至約50 mg/kg或約1至約10 mg/kg患者體重的每日劑量，給患者施用抗-hIL-6R抗體。
[0112] 本發(fā)明的方法包括，在指定時程中給患者施用多次劑量的抗_hIL-6R抗體。例如， 可以按照約1-5次/天、約1-5次/周、約1-5次/月或約1-5次/年施用抗-hIL-6R抗 體。在某些實施方案中，本發(fā)明的方法包括，在第一時間點給患者施用第一劑量抗-hIL-6R 抗體，隨后至少在第二時間點給患者施用第二劑量抗-hIL-6R抗體。在某些實施方案中，所 述第一劑量和第二劑量可以含有相同量的抗-hIL-6R抗體。例如，所述第一劑量和第二劑 量可以各自含有約10 mg至約500 mg、約20 mg至約300 mg、約100 mg至約200 mg、或約 100 mg至約150 mg抗體。所述第一劑量和第二劑量之間的時間可以是約幾小時至幾周。 例如，所述第二時間點（盡7,當(dāng)施用第二劑量時的時間）可以是所述第一時間點（即，當(dāng)施 用第一劑量時的時間）以后約1小時至約7周。根據(jù)本發(fā)明的某些示例性實施方案，所述第 二時間點可以是所述第一時間點以后約1小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時、 約12小時、約24小時、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約2周、約4周、約 6周、約8周、約10周、約12周、約14周或更久。在某些實施方案中，所述第二時間點是約 1周或約2周。在患者的療程中，可以類似地施用第三劑量和后續(xù)劑量。
[0113] 本發(fā)明提供了使用治療組合物的方法，所述治療組合物包含抗-IL-6R抗體或其 抗原結(jié)合片段和一種或多種DMARD。本發(fā)明的治療組合物與摻入制劑中以提供改善的轉(zhuǎn)移、 遞送、耐受性等的合適載體、賦形劑和其它試劑一起施用?？梢栽谒兴幬锘瘜W(xué)家已知的處 方中發(fā)現(xiàn)大量的適當(dāng)?shù)闹苿篟emington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company，Easton，PA。這些制劑包括，例如，粉劑、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、蠟狀物、油、月旨 質(zhì)、含脂質(zhì)（陽離子的或陰離子的）的囊泡（例如LIPOFECTIN?)、DNA綴合物、無水吸收 糊劑、水包油和油包水乳劑、乳劑碳蠟（不同分子量的聚乙二醇）、半固體凝膠和含有碳蠟 的半固體混合物。也參見 Powell 藥乂· "Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311。
[0114] 所述劑量可以隨要施用的對象的年齡和重量、靶疾病、狀況、施用途徑等而變化。 多種遞送系統(tǒng)是已知的并且可用于施用本發(fā)明的藥物組合物，例如包封在脂質(zhì)體中、微粒、 微膠囊、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞（參見，房^/7, Wu#UA987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432)。 引入的方法包括、但不限于：真皮內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、皮下的、鼻內(nèi)的、硬 膜外的和經(jīng)口的途徑?？梢酝ㄟ^任何方便的途徑施用組合物，例如通過輸注或快速推注，通 過經(jīng)上皮或皮膚粘膜內(nèi)襯（例如，口腔粘膜、直腸粘膜和腸粘膜等）的吸收，且可以與其它 生物活性劑一起施用。施用可以是全身的或局部的?？梢云は碌厥┯胔IL-6R抗體。可以 口服地或肌肉內(nèi)地施用DMARD。
[0115] 還可以在囊泡中、尤其是在脂質(zhì)體中遞送藥物組合物（參見Langer (1990) Science 249:1527-1533)。在某些情形中，可以在控釋系統(tǒng)中遞送藥物組合物，例如，利用 泵或聚合材料。在另一個實施方案中，可以將控釋系統(tǒng)可放置在組合物的目標(biāo)附近，從而僅 需要全身劑量的一部分。
[0116] 可注射制劑可以包括用于靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)和肌肉內(nèi)注射、局部注射、點滴輸注 等的劑型。這些可注射制劑可以通過公知的方法制備。例如，可以如下制備可注射制劑： 例如，將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在常規(guī)地用于注射劑的無菌水性介質(zhì)或油性介 質(zhì)中。作為用于注射劑的水性介質(zhì)，存在例如生理鹽水、包含葡萄糖和其它助劑的等滲溶液 等，其可與適當(dāng)?shù)脑鋈軇┙M合使用，所述增溶劑是諸如醇（例如，乙醇）、多元醇（例如，丙 二醇、聚乙二醇）、非離子表面活性劑[例如，聚山梨醇80、HC0-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯 (50 mol)加成化合物）]等。作為油性介質(zhì)，使用例如芝麻油、大豆油等，其可與增溶劑(諸 如苯甲酸芐酯、苯甲醇等）組合使用。如此制備的注射劑可以裝填在適當(dāng)?shù)陌碴持小?br> [0117] 有利地，將用于上述口服或胃腸外使用的藥物組合物制備成適合配合活性成分的 劑量的單位劑量的劑型。這樣的單位劑量的劑型包括，例如，片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑 (安瓿）、栓劑等。取決于使用的具體DMARD，每個口服單位劑量的劑型中含有的DMARD的量 通常是約5-3000 mg。每個皮下劑型中含有的hIL-6R抗體的量通常是約100-200 mg。
[0118] 根據(jù)本文中公開的方法，使用任意可接受的裝置或機構(gòu)，可以將抗_hIL-6R抗體 (或包含所述抗體的藥物制劑）施用給患者。例如，所述施用可以使用注射器和針頭或使 用可重復(fù)使用的筆和/或自動注射器遞送裝置來完成。本發(fā)明的方法包括，使用眾多可重 復(fù)使用的筆和/或自動注射器遞送裝置來施用抗-hIL-6R抗體（或包含所述抗體的藥物 制劑）。這樣的裝置的例子包括、但不限于：AUTOPEN? (Owen Mumford, Inc.，Woodstock, UK), DISETR0NIC?筆（Disetronic Medical Systems, Bergdorf,瑞士），HUMAL0G MIX 75/25?筆，HUMAL0G?筆，HUMALIN 70/30?筆（Eli Lilly and Co.，Indianapolis, IN), N0V0PEN?I、II 和 III (Novo Nordisk，Copenhagen,丹麥），N0V0PEN JUNIOR? (Novo Nordisk, Copenhagen, 丹麥），BD ? 筆(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), 0ΡΤΙΡΕΝ ? , 0ΡΤΙΡΕΝ PRO ? , 0ΡΤΙΡΕΝ STARLET ? ,和 0PTICLIK ? (sanofi-aventis, Frankfurt,德國），僅舉幾個例子。用于皮下遞送本發(fā)明的藥物組合物的一次用棄的 筆和/或自動注射器遞送裝置的例子包括、但不限于：S0L0STAR?筆（sanofi-aventis)、 FLEXPEN? (Novo Nordisk)和 KWIKPEN? (Eli Lilly)、SURECLICK? 自動注射器（Amgen, Thousand Oaks, CA)、PENLETTM(Haselmeier, Stuttgart,德國）、EPIPEN (Dey，L.P.)和 HUMIRA?筆（Abbott Labs, Abbott Park, IL)，僅舉幾個例子。
[0119] 在本文中也預(yù)見到微型輸注器用于給患者遞送抗-hIL_6R抗體（或包含所述抗 體的藥物制劑）的用途。本文中使用的術(shù)語"微型輸注器"是指，被設(shè)計成在延長的時間段 (房約10、15、20、25、30或更多分鐘）內(nèi)緩慢地施用大體積（房至多約2. 5 mL或更 多）的治療制劑的皮下遞送裝置。參見，房^/7，U.S. 6,629,949; US 6,659,982 jPMeehan 攀yl, J. Controlled Release 46:107-116 (1996)。對于在高濃度（房約100、125、 150、175、200或更多mg/mL)和/或粘稠溶液內(nèi)含有的大劑量治療性蛋白的遞送而言，微型 輸注器是特別有用的。
[0120] 聯(lián)合治療 本發(fā)明包括治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括：與至少一種額外治療劑 聯(lián)合地將抗-hIL-6R抗體施用給需要這種治療的患者。在本發(fā)明方法的實踐中可以與 抗-hIL-6R抗體聯(lián)合施用的額外治療劑的例子包括、但不限于DMARD和已知會治療、預(yù) 防或改善人對象的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的任意其它化合物。在本發(fā)明方法的背景下可以與 抗-hIL-6R抗體聯(lián)合施用的額外治療劑的具體的非限制性例子包括、但不限于：甲氨蝶 呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹和來氟米特。在本發(fā)明方法中，所述一種或多種額外治療劑可以與 抗-hIL-6R抗體并行地或順序地施用。例如，對于并行施用而言，可以制備含有抗-hIL-6R 抗體和至少一種額外治療劑兩者的藥物制劑。使用本領(lǐng)域已知的和容易獲得的常規(guī)方法， 可以容易地確定在本發(fā)明方法的實踐中與抗-hIL-6R抗體聯(lián)合施用的額外治療劑的量。
[0121] 本發(fā)明的公開內(nèi)容提供了包含下述任一種的藥物組合物： 一種組合物，其包含 100-150 mg sarilumab (SAR153191)和 10-25 mg 甲氨蝶呤。
[0122] 一種組合物，其包含 100-200 mg sarilumab (SAR153191)和 10-25 mg 甲氨蝶呤。
[0123] 一種組合物，其包含 100-150 mg sarilumab (SAR153191)和 6-25 mg 甲氨蝶呤。
[0124] 一種組合物，其包含 100-200 mg sarilumab (SAR153191)和 6-25 mg 甲氨蝶呤。
[0125] 一種組合物，其包含 100-150 mg sarilumab (SAR153191)和 10-20 mg來氟米特。
[0126] 一種組合物，其包含 100-200 mg sarilumab (SAR153191)和 10-20 mg來氟米特。
[0127] 一種組合物，其包含 100-150 mg sarilumab (SAR153191)和 1000-3000 mg 柳氮 磺批陡。
[0128] 一種組合物，其包含 100-200 mg sarilumab (SAR153191)和 1000-3000 mg 柳氮 磺批陡。
[0129] 一種組合物，其包含 100-150 mg sarilumab (SAR153191)和 200-400 mg羥氯喹。
[0130] 一種組合物，其包含 100-200 mg sarilumab (SAR153191)和 200-400 mg羥氯喹。
[0131] 本發(fā)明的公開內(nèi)容提供了包含下述任一項的改善與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的癥狀 的方法： 一種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-150 mg sarilumab (SAR153191)和 10-25 mg甲氨蝶呤/周。
[0132] 一種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-200 mg sarilumab (SAR153191) /2周和10-25 mg甲氨蝶呤/周。
[0133] 一種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-150 mg sarilumab (SAR153191) 和6-25 mg甲氨蝶呤/周。
[0134] 一種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-200 mg sarilumab (SAR153191) /2周和6-25 mg甲氨蝶呤/周。
[0135] 一種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-150 mg sarilumab (SAR153191)/ 周和10-20 mg來氟米特/天。
[0136] 一種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-200 mg sarilumab (SAR153191) /2周和10-20 mg來氟米特/天。
[0137] 一種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-150 mg sarilumab (SAR153191)/ 周和1000-3000 mg柳氮磺吡啶/天。
[0138] 一種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-200 mg sarilumab (SAR153191) /2周和1000-3000 mg柳氮磺吡啶/天。
[0139] -種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-150 mg sarilumab (SAR153191)/ 周和200-400 mg輕氯喹/天。
[0140] -種方法，其包括，給有此需要的對象施用100-200 mg sarilumab (SAR153191) /2周和200-400 mg羥氯喹/天。
[0141] 生物標(biāo)志物 本公開內(nèi)容包括治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括：給需要這種治療的患者 施用治療有效量的特異性地結(jié)合hIL-6R的人抗體或其抗原結(jié)合片段和治療有效量的一種 或多種DMARD，其中在施用以后，所述患者中的一種或多種RA相關(guān)的生物標(biāo)志物的水平被 改變增加、減少攀，視情況而定）。在一個有關(guān)的方面，本發(fā)明包括減少患者中的 RA相關(guān)的生物標(biāo)志物的方法，所述方法包括：給所述患者施用治療有效量的特異性地結(jié)合 hIL-6R的人抗體或其抗原結(jié)合片段和治療有效量的一種或多種DMARD。
[0142] RA相關(guān)的生物標(biāo)志物的例子包括、但不限于：例如，高敏感性C-反應(yīng)蛋白 (hsCRP)、血清淀粉樣蛋白A (SAA)、紅細(xì)胞沉降率（ESR)、血清海帕西啶、白介素-6 (IL-6) 和血紅蛋白（Hb)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會明白，通過將抗-IL-6R抗體施用以后在確定時 間點處在患者中測得的生物標(biāo)志物水平與在施用之前在所述患者中測得的生物標(biāo)志物水 平（肌"基線測量"）進(jìn)行對比，可以確定RA相關(guān)的生物標(biāo)志物的增加或減少?？梢詼y量 生物標(biāo)志物的確定的時間點可以是，例如，抗-hIL-6R抗體施用以后約4小時、8小時、12小 時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、20天、35天、40天或更久。
[0143] 根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，在給患者施用抗-hIL_6R抗體以后，所述患者可以 表現(xiàn)出hsCRP、SAA、ESR和/或海帕西啶中的一種或多種的水平的下降。例如，在每周施用 抗-hIL-6R抗體和一種或多種DMARD以后約第12周，所述患者可以表現(xiàn)出下述的一項或 多項：（i) hsCRP 減少了約 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或更多； (ii) SAA 減少了約 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或更多；（iii) ESR 減少了約 15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或更多；和/或（^)海帕西啶減少 了約 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75% 或更多。
[0144] 根據(jù)本發(fā)明的某些其它實施方案，在給患者施用抗-hIL_6R抗體和一種或多種 DMARD以后，所述患者可以表現(xiàn)出Hb或IL-6中的一種或多種的水平的增加。例如，在每周 施用抗-hIL-6R抗體和一種或多種DMARD以后約第12周，所述患者可以表現(xiàn)出下述的一項 或多項：（v) Hb 增加了約 〇· 5%、1· 0%、1· 5%、2· 0%、2· 5%、3· 0%、3· 5%、4· 0%、4· 5%、5· 0%、5· 5%、 6. 0% 或更多；和 / 或（vi) IL-6 增加了約 100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、 500%、550%、600%、650%、700%、750%、800% 或更多。
[0145] 本發(fā)明包括用于確定對象是否是抗-hIL_6R抗體的施用將對其有益的合適患者 的方法。例如，如果一個個體在接受抗-hIL-6R抗體和/或一種或多種DMARD之前表現(xiàn)出指 示疾病狀態(tài)的RA相關(guān)的生物標(biāo)志物水平，那么因此將該個體鑒別為抗-hIL-6R抗體的施用 將對其有益的合適患者。根據(jù)某些示例性實施方案，如果個體表現(xiàn)出下述的一項或多項，那 么可以將該個體鑒別為抗-hIL-6R/DMARD療法的良好候選人：（i)大于約4 mg/L (房 約 4. 5 mg/L、約 5. 0 mg/L、約 5. 5 mg/L、約 6. 0 mg/L、約 7. 0 mg/L、約 10. 0 mg/L、約 15. 0 mg/L、約 20. 0 mg/L 或更高）的 hsCRP 水平；（ii)大于約 3800 ng/mL (房^7,約 4000 ng/ mLdSOOng/mLj^tlSOOOng/mLj^tlSSOOng/mLj^tieOOOng/mLj^tllC^OOOng/mLj^t^C^OOO ng/mL、約 25, 000 ng/mL、約 30, 000 ng/mL、約 35, 000 ng/mL、約 40, 000 ng/mL、約 45, 000 ng/mL,或更高）的SAA水平；（iii)大于約15 mm/小時（房你，約16 mm/小時、約17 mm/ 小時、約18 mm/小時、約19 mm/小時、約20 mm/小時、約21 mm/小時、約22 mm/小時、約 25 mm/小時、約30 mm/小時、約35 mm/小時、約40 mm/小時、約45 mm/小時、約50 mm/小 時或更高）的ESR ;和/或（iv)大于約60 ng/mL (嫁食，約62 ng/mL、約64 ng/mL、約68 ng/mL、約 70 ng/mL、約 72 ng/mL、約 74 ng/mL、約 76 ng/mL、約 78 ng/mL、約 80 ng/mL、約 82 ng/mL、約 84 ng/mL、約 85 ng/mL、約 90 ng/mL、約 95 ng/mL、約 100 ng/mL、約 105 ng/ mL或更高）的海帕西啶水平。額外標(biāo)準(zhǔn)，諸如RA的其它臨床指示物，可以與任意前述RA相 關(guān)的生物標(biāo)志物聯(lián)合使用，以將個體鑒別為抗-hIL-6R療法的合適候選人。
[0146] 患者群體 在某些實施方案中，將本文描述的方法和組合物施用給特定患者群體。這些群體包括 以前已經(jīng)用除了抗-hIL-6R抗體和一種或多種DMARD的組合以外的治療方案治療類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎的患者。這些治療方案包括抗-TNF-α療法，例如，生物學(xué)抗-TNF-α治療方案。生 物學(xué)抗-TNF-a拮抗劑包括依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和培化舍珠 單抗。這些治療方案也包括在沒有抗-hIL-6R抗體存在下的DMARD療法。
[0147] 在該療法中使用的DMARD包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹和來氟米特。DMARD 可以單獨施用，或者與不是抗-hIL-6R抗體的另一種療法聯(lián)合施用。在一個具體實施方案 中，以前的治療方案是甲氨蝶呤。在另一個實施方案中，在用抗-hIL-6R抗體治療的患者中 維持甲氨蝶呤治療。在某些實施方案中，以前已經(jīng)給所述患者施用抗-TNF-a和DMARD療 法。所述療法可以以任意次序順序地或同時地進(jìn)行。在某些實施方案中，所述患者在接受 抗-hIL-6R抗體和一種或多種DMARD的組合之前2年內(nèi)已經(jīng)接受這些療法。在其它實施方 案中，在接受抗-hIL-6R抗體和一種或多種DMARD的組合之前1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年 內(nèi)已經(jīng)接受這些療法。
[0148] 在某些實施方案中，將本文描述的方法和組合物施用給已經(jīng)接受上述治療方案中 的一種或多種的特定患者群體，其中這些治療已經(jīng)是無效的。當(dāng)抗-TNF-a和DMARD的劑 量不會導(dǎo)致與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的一種或多種癥狀的可檢測的改善或者不會造成與引 起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病癥或癥狀的一種或多種根本發(fā)病機制有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)（房特 定生物標(biāo)志物的水平的下降）時，本文中使用的治療已經(jīng)是無效的。
[0149] 在另一個實施例中，當(dāng)抗-TNF-a的劑量不會導(dǎo)致與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的一種 或多種癥狀的可檢測的改善或者不會造成與引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病癥或癥狀的一種或 多種根本發(fā)病機制有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)（房^^特定生物標(biāo)志物的水平的下降）時，治療已經(jīng) 是無效的。
[0150] 在另一個實施例中，當(dāng)抗-hIL-6R抗體和DMARD的劑量不會導(dǎo)致與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎有關(guān)的一種或多種癥狀的可檢測的改善或者不會造成與引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病癥或 癥狀的一種或多種根本發(fā)病機制有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)時，治療已經(jīng)是無效的。
[0151] 在某些實施方案中，將sarilumab施用給以前用DMARD無效治療的患者。當(dāng)患者 在治療以后仍然呈現(xiàn)"活動性疾病"時，本文中使用的使用DMARD的治療已經(jīng)是無效的。當(dāng) 患者表現(xiàn)出68個中的至少8個觸痛關(guān)節(jié)和66個中的至少6個腫脹關(guān)節(jié)和>10 mg/L (>1. Ο mg/dL)的高敏感性C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP)時，所述患者呈現(xiàn)活動性疾病。在一個具體實施 方案中，以前用MTX無效地治療患者。在這樣的實施例中，患者可以已經(jīng)接受MTX 10-25 mg/周（或按照當(dāng)?shù)貥?biāo)簽要求，如果劑量范圍不同）持續(xù)至少12周的連續(xù)治療和穩(wěn)定劑量 的MTX持續(xù)最小8周，且仍然呈現(xiàn)中等至重度活動性RA，后者定義為：（i) 68個中的至少8 個觸痛關(guān)節(jié)和66個中的至少6個腫脹關(guān)節(jié)，和（ii) >10 mg/L (>L0 mg/dL)的高敏感性 C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP)。
[0152] 例如，不會造成任意下述癥狀或病癥的改善的治療被視作無效的：慢性疾病貧血、 發(fā)熱、抑郁癥、疲勞、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、神經(jīng)病、鞏膜炎、心包炎、費爾蒂綜合征和/或關(guān) 節(jié)破壞。
[0153] 使用美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，也可以檢測可檢測的改 善。例如相對于基線20% (ACR20)、50% (ACR50)或70% (ACR70)的改善可以用于顯示可檢 測的改善。
[0154] 疾病活動性評分（DAS28)可以用于顯示可檢測的改善。DAS28是基于28個關(guān)節(jié) 的觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)的合成評分，基于28個關(guān)節(jié)的腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)，一般健康評估，和通過測量 C-反應(yīng)蛋白（CRP)水平可以評估的炎癥標(biāo)志物。使用歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會（EULAR)應(yīng) 答標(biāo)準(zhǔn)，可以呈現(xiàn)疾病應(yīng)答。按照該標(biāo)準(zhǔn)，良好應(yīng)答是DAS28評分的大于1. 2的改善，并且 具有大于或等于3. 2的呈現(xiàn)評分。中等應(yīng)答是DAS28評分的大于0. 6、但是小于或等于1. 2 的改善，和大于3. 2的呈現(xiàn)評分。無應(yīng)答是DAS28評分的小于0. 6的改善和大于5. 1的呈 現(xiàn)評分。DAS28減輕是小于2. 6的DAS28評分。通過測量DAS28評分的任意組分的改善，也 可以顯示可檢測的改善。 實施例
[0155] 實施例1. Sarilumab和甲氨蝶呤的組合可有效地治療其中甲氨蝶呤治療為無效 的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎. 在對甲氨蝶呤（MTX)具有不適當(dāng)應(yīng)答的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，進(jìn)行全世界的、雙盲 的、安慰劑對照的、隨機化研究。在研究中包括的患者具有下述標(biāo)準(zhǔn)。患者需要具有如下定 義的活動性疾?。?6個中的至少6個腫脹關(guān)節(jié)和68個中的至少8個觸痛關(guān)節(jié)，和hs-CRP > 6 mg/L?；颊哌€需要已經(jīng)經(jīng)歷甲氨蝶呤（MTX)連續(xù)治療-10-25 mg/周（或6-25 mg/周， 對于亞太區(qū)域內(nèi)的患者）持續(xù)12周。
[0156] 該研究包括2個部分。研究的第一部分（部分A)是12-周、6-分支劑量范圍部 分，其意圖基于效力（征象和癥狀的減少）和安全性來選擇2個最好的給藥方案。研究的 第二部分（部分B)是52-周部分，其證實這2個選擇的給藥方案在以下方面的效力和安全 性：征象和癥狀的減少，結(jié)構(gòu)損傷的進(jìn)展的抑制，身體功能的改善，和主要臨床應(yīng)答的誘導(dǎo)。
[0157] 該研究的在操作上無縫的設(shè)計性質(zhì)依賴于以下事實：在將最后一位患者隨機化在 部分A中以后立即開始部分B以試驗患者，而不等待基于其結(jié)果的劑量選擇。因而，根據(jù)它 們的登記時間，部分B患者屬于2個獨特組群： 在劑量選擇之前將組群1的患者隨機化：將這些患者隨機化成6個分支（作為部分A的 分支）。劑量選擇以后，將所述患者隨機化成2個選擇的劑量，并且安慰劑方案繼續(xù)52-周 試驗，但是隨機化在另外3個分支中的那些從本研究中斷，但是建議其參加標(biāo)簽公開延伸 (參見 LTS11210)。
[0158] 在劑量選擇之后將組群2的患者隨機化：將這些患者隨機化成3個分支：2個選擇 的分支和安慰劑。
[0159] 部分 A 在篩選就診時評估患者，用于證實診斷、疾病活動性、研究合格性和伴隨療法的驗 證。進(jìn)行完全檢查和實驗室試驗，包括血液學(xué)、化學(xué)概況、脂質(zhì)概況、肝酶和急性期反應(yīng)物、 HbAlc、乙型肝炎和丙型肝炎和血清妊娠試驗(對于具有懷孕可能性的女性)。還進(jìn)行ECG評 價。進(jìn)行PH)試驗和QuantiFERON (以排除任何結(jié)核病）以及胸部X-射線（如果不可得到 有文件記載的在最近3個月內(nèi)進(jìn)行的陰性X-射線）。
[0160] 證實合格性以后，以平衡方式將患者隨機化在國際多中心、雙盲、平行組、安慰 劑對照的12-周研究治療中，所述研究治療使用每周與MTX共同療法一起皮下給予的 SAR153191或安慰劑的6個分支。劑量顯示在圖1中。
[0161] 在研究以前，如以前一樣給每位患者施用甲氨蝶呤。這是以10-25 mg/周或6-25 mg/周(對于亞太區(qū)域(臺灣、南韓、馬來西亞、菲律賓、泰國和印度）內(nèi)的患者)。
[0162] 在第一次就診時，給患者提醒禁忌藥物清單，并且他們應(yīng)當(dāng)繼續(xù)以他們的當(dāng)前穩(wěn) 定劑量服用MTX，直到研究結(jié)束，按照當(dāng)?shù)赝扑]用葉酸防止MTX毒性。訓(xùn)練患者準(zhǔn)備和自我 施用頂P，并提醒嚴(yán)格地間隔7天進(jìn)行注射。在場所就診之外發(fā)生的給藥時間點，由患者自 己、經(jīng)過訓(xùn)練的專業(yè)護(hù)理人員或經(jīng)過訓(xùn)練的合格人員注射SAR153191。
[0163] 患者在第2、4、6、8、10和12周進(jìn)行6次額外就診。在研究過程中進(jìn)行效力評估和 實驗室試驗，包括血液學(xué)、化學(xué)概況、脂質(zhì)概況、肝酶和急性期反應(yīng)物，以允許計算主要效力 評分和安全性方面的隨訪。在隨機化就診時和在第2、4、8和12周，由獨立于研究人員和患 者數(shù)據(jù)的評估人員進(jìn)行關(guān)于觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)和腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)的完全關(guān)節(jié)檢查，以便計算ACR 評分（主要終點）。為了維持不知情，研究人員、發(fā)起人和患者在研究期間對CRP和血清IL6 水平不知情。
[0164] 在每次就診時進(jìn)行不利事件的密切監(jiān)測，包括通過監(jiān)測體溫部分地評估的潛在 感染。通過特定患者評估（檢查任何征象或癥狀，或與活動性TB接觸），檢查結(jié)核病的存 在。在基線和治療就診結(jié)束時，試驗神經(jīng)學(xué)異常（歷史和體格檢查）或自身免疫體質(zhì)（ANA， ds-DNA 抗體）。
[0165] 在研究過程中取特定血液和尿樣品，以試驗可能指示疾病應(yīng)答或不利事件的潛在 生物標(biāo)志物。這些包括用于DNA的單個樣品（在患者已經(jīng)簽署特定知情同意表格以后）和 在研究過程中順序地得到的幾個用于RNA表達(dá)繪圖和蛋白生物標(biāo)志物分析的樣品。還在適 當(dāng)?shù)臅r間點收集樣品，用于確定藥代動力學(xué)參數(shù)和針對SAR153191的抗體。
[0166] 在治療就診結(jié)束時，用完全臨床和實驗室評價來評價過早中斷的患者。將他們視 作就ACR評分而言的無應(yīng)答者。
[0167] 在治療就診結(jié)束時，安排所有患者完成治療后隨訪。建議已經(jīng)完成的治療期的患 者進(jìn)入使用SAR153191的標(biāo)簽公開長期安全性延伸研究。
[0168] 結(jié)果 與用單獨甲氨蝶呤（MTX)治療的患者相比，與標(biāo)準(zhǔn)RA治療甲氨蝶呤（MTX)聯(lián)合地用 sarilumab (REGN88/SAR153191)治療的人患者達(dá)到了中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的 征象和癥狀的顯著的和臨床上有意義的改善。進(jìn)行306-患者、劑量范圍、多國家、隨機化， 多分支、雙盲、安慰劑對照的研究，其將sari lumab+MTX的5種不同給藥方案與安慰劑+ MTX 進(jìn)行了對比。該研究的主要端點是，在12周以后達(dá)到RA癥狀的至少20%改善（ACR20)的 患者的比例。
[0169] 在接受sarilumab + MTX的患者中觀察劑量響應(yīng)。與46. 2%的接受安慰劑和MTX 的患者相比（P=〇. 02,對于最高sarilumab給藥方案，校正多重性），在49. 0%的接受最低 sarilumab給藥方案的患者和72. 0%的接受最高給藥方案的患者中，觀察到12周以后的 ACR20應(yīng)答（圖2)。在積極治療分支中更頻繁地報道的最常見的不利事件（>5%)包括感染 (非嚴(yán)重的）、嗜中性粒細(xì)胞減少癥和肝功能試驗異常。不利事件的類型和頻率與以前用 IL-6抑制報道的那些一致。嚴(yán)重不利事件在5個sarilumab治療組和安慰劑組中的發(fā)生率 是可比較的。
[0170] Sarilumab還在第二端點表現(xiàn)出與安慰劑相比的顯著益處，包括ACR 50、ACR 70 和DAS 28評分，在RA試驗中使用的臨床活性的額外量度。更具體地： -與15%的接受安慰劑和MTX的患者相比，在22%的接受最低sarilumab給藥方案的 患者和30%的接受最高給藥方案的患者中觀察到12周以后的ACR50應(yīng)答（圖3) -在200 mg每2周1次組中的ACR70也顯著高于安慰劑。與2%的接受安慰劑和MTX 的患者相比，在16%的接受最高給藥方案的患者中觀察到12周以后的ACR70應(yīng)答（圖3)。
[0171] 這些結(jié)果證實，sarilumab對IL-6R的阻斷代表一種有前途的用于減少RA疾病癥 狀的新抗炎研究療法。
[0172] 部分 B 在篩選就診時評估患者，用于證實診斷疾病活動性、研究合格性和伴隨療法的驗證。研 究人員檢查：所述患者是否是陽性的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP)或陽性的類風(fēng)濕因子（RF)， 或他/她是否具有在X-射線上證實的骨腐蝕。如果必要的話，對于為CCP和RF陰性且不 具有X-射線的患者，將進(jìn)行中央評論篩選X-射線，并且也視作該研究的基線X-射線評估。
[0173] 組群1 :在劑量選擇之前隨機化的患者. 在將最后一位患者隨機化在部分A中以后立即開始用于長期安全性延伸研究的募集。 證實合格性以后，以按照先前的生物學(xué)應(yīng)用和按照區(qū)域分級的平衡方式，將患者隨機化在 國際、多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照的研究治療中，所述研究治療使用每周與MTX共同 療法一起皮下給予的SAR153191 (5種積極給藥方案）或安慰劑的6個分支。
[0174] 對于組群1患者，在每次患者就診開始時，研究人員檢查IVRS清單，確認(rèn)該患者對 于研究而言仍然是"合格的"，即，該患者沒有因為隨機化在未選擇的分支中而中斷。實際 上，當(dāng)關(guān)鍵給藥方案選自部分A時，僅隨機化在對應(yīng)分支或安慰劑中的患者將被認(rèn)為對于 研究而言仍然是合格的，并繼續(xù)研究共計52周。其它患者（隨機化在未選擇的給藥方案 中）將通過IVRS認(rèn)為不再合格。研究人員將建議這些患者參加使用SAR15319U以患者登 記時可得到的最高給藥方案）的開放延伸研究。
[0175] 使所有患者保持對最初隨機化不知情。
[0176] 組群2 :在劑量選擇以后隨機化的患者-關(guān)鍵部分. 在第1天，證實合格性以后，以按照先前的生物學(xué)應(yīng)用和按照區(qū)域分級的平衡方式，將 患者隨機化在國際、多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照的研究中，所述研究使用每周與MTX 共同療法一起皮下給予的SAR153191 (2種積極給藥方案）或安慰劑的3個分支。
[0177] 兩個組群： 在任一個組群中，在第2周、第4周和每4周直到第28周，然后每8周直到第52周，針 對效力和安全性評估和實驗室試驗來評價患者。
[0178] 在部分A中描述的相同操作適用于部分B。另外，在基線、第24周和第52周，進(jìn)行 手和腳關(guān)節(jié)的X-射線評價。將去掉任意患者信息的放射線照片送至中央讀數(shù)器用于計算 Sharp評分（關(guān)節(jié)破壞的一種特異性評分系統(tǒng)）。還添加健康經(jīng)濟評估，諸如SF-36。
[0179] 從第16周開始，建議將定義為2次連續(xù)就診的腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)（SJC)或觸痛關(guān)節(jié)計 數(shù)（TJC)相對于基線小于20%改善的缺乏效力的患者，或者基于研究人員判斷的任意其它 明顯效力缺乏的患者在轉(zhuǎn)移至挽救治療分支時用標(biāo)簽公開SAR153191最高可用劑量挽救， 并根據(jù)他們的計劃就診方案繼續(xù)研究。為了安全性目的，在轉(zhuǎn)換后2周取血液樣品用于實 驗室分析。他們被視作主要端點的無應(yīng)答者（ACR20)。這些患者保留在研究中并繼續(xù)所有 就診。
[0180] 在選擇的國豕，在部分B治療就診7/弟16周或此后?兩足效力缺乏標(biāo)準(zhǔn)的患者將 永久地中斷治療，并且對于參與開放治療挽救分支是不合格的。相反，患者將在治療就診結(jié) 束后6周進(jìn)行隨訪以評價安全性。
[0181] 對于過早地中斷或過早地用開放SAR153191挽救的任意患者，在退出或挽救時進(jìn) 行額外X-射線評價，除非在前面3個月內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行X-射線評估研究（應(yīng)當(dāng)考慮在2次X-射 線評價之間的3個月窗口，以避免過度X-射線暴露）。
[0182] 將建議完成部分Β的患者（包括在標(biāo)簽公開挽救分支中的那些）登記進(jìn)標(biāo)簽公開 延伸研究(在登記時的最大給藥方案)中。計劃所有患者完成治療后隨訪。如果患者同意進(jìn) 入SAR153191標(biāo)簽公開長期延伸研究且被證實是合格的，將不會結(jié)束治療后隨訪。
[0183] 實施例2. Sarilumab和DMARD的組合可有效地治療其中TNF- α拮抗劑和甲氨蝶 呤治療為無效的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎. 在對甲氨蝶呤（ΜΤΧ)和至少一種TNF-α拮抗劑具有不適當(dāng)應(yīng)答的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患 者中進(jìn)行全世界的、雙盲的、安慰劑對照的、隨機化研究。在研究中包括的患者具有下述標(biāo) 準(zhǔn)。以研究人員判斷，患者在最近2年內(nèi)治療至少3個月以后具有對至少一種TNF-α拮 抗劑的不適當(dāng)應(yīng)答，或患者對至少1種TNF-α拮抗劑不耐受，從而導(dǎo)致中斷。TNF-α拮抗 劑包括依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和/或培化舍珠單抗。患者需要 具有如下定義的活動性疾?。?6個中的至少6個腫脹關(guān)節(jié)和68個中的至少8個觸痛關(guān)節(jié)， hs-CRP彡8 mg/L。患者還需要已經(jīng)經(jīng)歷在基線之前一種DMARD或DMARD組合的連續(xù)治療 至少12周，且在篩選之前使用穩(wěn)定的一個或多個劑量至少6周。這些DMARD包括甲氨蝶呤 (MTX) - 10-25 mg/周（或6-25 mg/周，對于亞太區(qū)域內(nèi)的患者）；來氟米特（LEF) - 10-20 mg/天；柳氮磺吡啶（SSZ) - 1000-3000 mg/天；或羥氯喹（HCQ) - 200-400 mg/天。
[0184] 表1研究藥物產(chǎn)品和非研究藥物產(chǎn)品的分組和形式

【權(quán)利要求】
1. 一種治療對象中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述對象以前通過施用甲氨蝶呤、來 氟米特、柳氮磺吡啶和/或羥氯喹進(jìn)行治療，所述方法包括，給所述對象施用有效量的 sarilumab (SAR153191)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述對象以前通過施用甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮 磺吡啶和/或羥氯喹沒有有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中與sarilumab -起施用甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮 磺批陡和/或輕氯喹。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中一起施用sarilumab和甲氨蝶呤。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中以6-25 mg/周施用甲氨蝶呤。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項所述的方法，其中以50-150 mg/周施用所述 sarilumab。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任一項所述的方法，其中以100-200 mg/2周施用所述 sarilumab。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的方法，其中以150 mg/2周或200 mg/2周施用 所述 sarilumab。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述對象在治療12周以后達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會核 心集合疾病指數(shù)的20%改善。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述對象在治療12周以后達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會 核心集合疾病指數(shù)的50%改善。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述對象在治療12周以后達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會 核心集合疾病指數(shù)的70%改善。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項所述的方法，其中所述對象以前通過施用TNF-α拮 抗劑沒有有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述對象在最近2年中已經(jīng)用抗-TNF-α拮抗 劑治療至少3個月，或者所述對象對至少一種TNF- a拮抗劑不耐受。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述TNF- a拮抗劑是生物學(xué)抗-TNF- a。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述TNF-a拮抗劑選自依那西普、英夫利昔單 抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和/或培化舍珠單抗。
16. -種藥物組合物，其包含有效量的sarilumab和由甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺批 啶和羥氯喹組成的組的成員。
17. 用于作為藥物相繼或同時使用的以下物質(zhì)的組合： a. -種藥物組合物，其包含sarilumab,和 b. -種藥物組合物，其包含甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶或羥氯喹。
【文檔編號】C07K16/28GK104105505SQ201280060133
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月11日
【發(fā)明者】X.黃, M.賈森, V.馬克斯, A.拉丁 申請人:賽諾菲, 里珍納龍藥品有限公司