取代的聯(lián)芳基烷基酰胺的制作方法
【專利摘要】本文公開了取代的聯(lián)芳基烷基酰胺化合物、合成取代的聯(lián)芳基烷基酰胺化合物的方法以及用取代的聯(lián)芳基烷基酰胺化合物治療疾病和/或疾病狀況的方法。
【專利說明】取代的聯(lián)芳基烷基酰胺
[0001]相關(guān)申請的引用
[0002]本發(fā)明要求2011年10月17日提交的第61/548，076號美國專利申請的優(yōu)先權(quán)，由此通過引用將其全部內(nèi)容并入本文。
[0003]領(lǐng)域
[0004]本申請涉及化學、生物化學以及醫(yī)學領(lǐng)域。更具體地，本文公開了取代的聯(lián)芳基烷基酰胺化合物、包括一種或多種取代的聯(lián)芳基烷基酰胺組合物的藥物組合物以及其合成方法。本文公開了用取代的聯(lián)芳基烷基酰胺化合物治療疾病和/或疾病狀況的方法。
[0005]背景
[0006]泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)在許多細胞過程中發(fā)揮重要的作用。UPS影響了許多生物蛋白的穩(wěn)定性、相互作用以及定位。諸如腫瘤性疾病、與年齡有關(guān)的疾病、神經(jīng)性疾病、免疫性疾病以及傳染性疾病的許多疾病可以擾亂UPS。因此，需要開發(fā)可有效調(diào)節(jié)UPS的化合物和組合物。
[0007]概述
[0008]本文所公開的某些實施方案涉及式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文所公開的某些實施方案涉及包括一種或多種式(I)的化合物藥物組合物。
[0009]本文所公開的某些實施方案涉及具有式(II)的結(jié)構(gòu)的式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文所公開的某些實施方案涉及具有式(III)的結(jié)構(gòu)的式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文所公開的某些實施方案涉及具有式(IV)的結(jié)構(gòu)的式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文所公開的某些實施方案涉及具有式(V)的結(jié)構(gòu)的式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文所公開的某些實施方案涉及具有式(VI)的結(jié)構(gòu)的式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文所公開的某些實施方案涉及包括具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的結(jié)構(gòu)的一種或多種的式(I)的化合物的藥物組合物。
[0010]本文所公開的某些實施方案涉及式(la)、式(lb)、式(Ic)或式(Id)的化合物或其藥物可接受的鹽、或者包括一種或多種式(la)、式(lb)、式(Ic)或式(Id)的化合物的藥物組合物。
[0011]本文所公開的某些實施方案涉及用于抑制對象中泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的方法，其可以包括將式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽、或者包括一種或多種式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物的藥物組合物以足以抑制對象中泛 素-蛋白酶體系統(tǒng)的治療有效量施用于對象。在某些實施方案中，對象可以為人。
[0012]本文所公開的某些實施方案涉及用于抑制對象中Cdc34的方法，其可以包括將式
(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和 / 或式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽、或者包括一種或多種式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物的藥物組合物以足以抑制對象中Cdc34的治療有效量施用于對象。在某些實施方案中，對象可以為人。在某些實施方案中，Cdc34可以為hCdc34。
[0013]本文所公開的某些實施方案涉及用于抑制對象中細胞增殖的方法，其包括將式
(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和 / 或式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽、或者包括一種或多種式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物的藥物組合物以足以抑制所述對象中細胞增殖的治療有效量施用于對象。在某些實施方案中，對象可以為人。
[0014]本文所公開的某些實施方案涉及用于改善選自腫瘤性疾病、神經(jīng)性疾病、免疫性疾病以及傳染性疾病的疾病狀況的方法，其可以包括將式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽、或者包括一種或多種式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物的藥物組合物以治療有效量施用于遭受疾病狀況的對象。在某些實施方案中，腫瘤性疾病可以為癌癥。在某些實施方案中，對象可以為人。
[0015]本文所公開的某些實施方案涉及用于鑒定候選治療化合物的方法，其可以包括通過SCFskp2E3絡(luò)合物確定式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽對p27Kipl泛素化的程度的有效量，由此，如果該化合物顯著降低了泛素化的程度，則將該化合物鑒定為候選治療化合物。
[0016]本文所公開的某些實施方案涉及用于確定候選治療化合物的作用的方法，其可以包括確定式(I)、式(la)、式(lb)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和 /或式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽對泛素鏈引發(fā)程度或泛素鏈長度的有效量，由此，如果該化合物顯著降低了泛素鏈引發(fā)的程度或泛素鏈長度，則將該化合物鑒定為候選治療化合物。
[0017]附圖簡述
[0018]圖1示例說明了 SK-MEL_28(轉(zhuǎn)移性黑色素瘤)細胞系的增殖試驗的結(jié)果。分別以20 μ M和10 μ M的濃度測試了的化合物BI至化合物Β14。
[0019]圖2Α示例說明了 MDA-MB-468 (乳腺癌)細胞系的增殖試驗的結(jié)果。分別以20 μ M和10 μ M的濃度測試了的化合物Β3、化合物Β5、化合物Β7、化合物Bll和化合物Β12。
[0020]圖2Β示例說明了使用Panc-1 (胰腺癌)細胞系的增殖試驗的結(jié)果。分別以20 μ M和10 μ M的濃度測試了的化合物Β3、化合物Β5、化合物Β7、化合物Bll和化合物Β12。
[0021 ] 圖3示例說明了 MDA-MB-468-NFkB-Luc2p細胞系的TNF- α誘導的NFkB報告基因(reporter)試驗結(jié)果。分別以20 μ M和5 μ M的濃度測試了的化合物BI至化合物Β14。
[0022]優(yōu)選實施方案詳述
[0023]定義
[0024]本文所用的常見有機化學縮略語定義如下:
[0025]Ac乙酰基
[0026]Ac2O乙酸酐
[0027]aq.水性的
[0028]Bn芐基
[0029]Bz苯甲?；?[0030]BOC或Boc 叔丁氧基羰基[0031]Bu正丁基
[0032]cat.催化劑
[0033]Cbz節(jié)氧擬基(carbobenzyloxy)
[0034]CDI1，I，-羰基二咪唑
[0035]V攝氏溫度
[0036]DBUI, 8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] ^^一 _7_ 烯
[0037]DCE1,2-二氯乙烷
[0038]DCM二氯甲烷
[0039]DIEA二異丙基乙胺
[0040](DHQ)2PHAL 氫化奎寧 1，4_ (2，3_ 二氮雜萘)二醚(HydroquinidineI, 4-phthalazinediyl diether)
[0041]DMA二甲基乙酰胺
[0042]DME二甲氧基乙烷
[0043]DMFN, N’ - 二甲基甲酰胺
[0044]DMSO二甲亞砜
[0045]DPPA疊氮磷酸二苯酯
[0046]ee%對映異構(gòu)體過量
[0047]Et乙基
[0048]EtOAc或EA 乙酸乙酯
[0049]g克 [0050]h或hr小時
[0051]HATU2-(1Η-7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲六氟
磷酸酯
[0052]HOBTN-羥基苯并三氮唑
[0053]iPr異丙基
[0054]LCMS液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用
[0055]LDA二異丙基氨基鋰
[0056]LiHMDS雙(三甲基硅基)氨基鋰
[0057]m 或 min分鐘
[0058]mCPBA間氯過氧苯甲酸
[0059]MeOH甲醇
[0060]MeCN乙腈
[0061]mL毫升
[0062]MTBE甲基叔丁基醚
[0063]NH4OAc乙酸銨
[0064]NMON-甲基嗎啉-N-氧化物
[0065]PE石油醚
[0066]PG保護基
[0067]Pd/C活性炭負載的鈀[0068]Pd(dppf)Cl2 1，I’ -雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)
[0069]Ph苯基
[0070]ppt沉淀
[0071]PMBC4-甲氧基芐基氯
[0072]RCM閉環(huán)復分解反應(yīng)
[0073]rt室溫
[0074]sBuLi仲丁基鋰
[0075]SFC超臨界流體色譜法
[0076]TBAF四丁基氟化銨
[0077]TEA三乙胺
[0078]TCDI1，I’ -硫羰基二咪唑
[0079]TEMPO2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基
[0080]Tert/1叔
[0081]TFA三氟乙酸
[0082]TFAA三氟乙酸酐
[0083]THF四氫呋喃
[0084]TLC薄層色譜
[0085]TMEDA四甲基乙二胺
[0086]TMSNCO 三甲基硅基異氰酸酯
[0087]μ L微升
[0088]除非另有說明，本文所用的所有技術(shù)和科技術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的通常理解相同的含義。除非另有聲明，通過引用將本文所引用的所有專利、申請、公開的申請以及其它刊物的全文并入本文。如果文中對一個術(shù)語有多個定義，除非另有聲明，以這章節(jié)的定義為準。
[0089]除非另有明確的聲明，本申請中的術(shù)語和短語及其變形(尤其在所附的權(quán)利要求中)應(yīng)當解釋為與限制性相反的開放式的。作為前文的實例，術(shù)語‘包括(including) ’應(yīng)當理解為意為‘包括不限于’、‘包括但不限于’等等；本文所用的術(shù)語‘包含(comprising) ’與‘包括(including)’、‘含有(containing)，或‘特征在于(characterized by)’ 相同，是包括式或開放式的并不排除額外的未列舉的元素或方法步驟；術(shù)語‘具有(having)’應(yīng)被理解為‘至少含有’；術(shù)語‘包括(includes)’應(yīng)當理解為‘包括但不限于’；術(shù)語‘實例’被用作提供所討論的項目的示例性實例并非窮舉或其限制性列舉；并且術(shù)語如‘優(yōu)選(preferably)’、‘優(yōu)選(preferred)’、‘期望的(desired) ’ 或‘期望的(desirable) ’ 以及相似含義的詞的使用不應(yīng)理解為表示本發(fā)明的結(jié)構(gòu)或功能的關(guān)鍵的、必要的或重要的某些特性，而僅是旨在突出可以或可以不在本發(fā)明具體實施方案中使用的替換的或額外的特征。另外，術(shù)語“包含(comprising)”應(yīng)理解為與詞組“至少含有”或“至少包括”相同。當在方法的上下文中使用時，術(shù)語“包括(comprising) ”意為該方法包括至少所列舉的步驟，但可以包括額外的步驟。當在化合物或組合物的的上下文中使用時，術(shù)語“包含(comprising)”意為該化合物或組合物包括至少所列舉的特性或組分，但是還可以包括額外的特性或組分。同樣，除非另有明確的聲明，用連詞‘和’連接的一組項目不應(yīng)理解為需要那些項目的每一個都出現(xiàn)在組中，而是應(yīng)當理解為‘和/或’。類似地，除非另有明確的聲明，用連詞‘或’連接的一組項目不應(yīng)理解為需要在組中的排他性，而是應(yīng)當理解為‘和/或’。
[0090]至于本文中基本上任何復數(shù)和/或單數(shù)術(shù)語的使用，那些本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在適合的語境和/或應(yīng)用中將復數(shù)轉(zhuǎn)換為單數(shù)和/或?qū)螖?shù)轉(zhuǎn)換為復數(shù)。出于清楚的原因，在本文中可特別地列出多種單數(shù)/復數(shù)形式的變換。不定冠詞“a”或“an”不排除復數(shù)。單個處理器(processor)或其它單元可以實現(xiàn)在權(quán)利要求中列舉的幾個項目的功能。在相互不同的從屬權(quán)利要求中列舉了某些措施(measure)的單純的事實并不表明這些措施的組合不能被用于優(yōu)化。權(quán)利要求中的任何參考標記(reference sign)都不應(yīng)理解為限制其范圍。
[0091]本文中所用的任何“R”基團，諸如不限于R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9，代表
可以附于所示原子的取代基。R基團可以為飽和的或不飽和的。如果兩個“R”基團被描述為“一起(taken together) ”,那么該R基團與其所附的原子可以形成環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。例如，但非限制性的，如果NRlaRlb基團的Rla和Rlb被表明“在一起”，則意味著它們彼此以共價鍵連接從而形成環(huán):
[0092]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中η選自1、2、3、4和5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中η為I或2。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中η為2。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中各個R1為鹵素。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中各個R1為氯、氟或溴。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中各個R1為氯。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中Z1和Z2各自為-CH-。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中Z3和Z4各自為-CH-。
10.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中Z3和Z4各自為-N-。
11.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中Z3為-CH，并且Z4為-N-。
12.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中各個Z3為-N-，并且Z4為-CH-。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R2為(Cu烷氧基)CV6烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2為甲氧基甲基或乙氧基甲基。
15.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R2為(芳氧基)C^6烷基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R2為苯氧基甲基。
17.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R2為C3_7雜環(huán)基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R2選自任意取代的四氫呋喃基或任意取代的吡咯烷基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述吡咯烷基中的氮原子由叔丁氧基羰基(Boc)保護基保護。
20.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R2為C3_7環(huán)烷基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R2為環(huán)戊基。
22.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R2為鹵代烷基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中R2選自-CH2CU-CH2Br、-CH2CH2CU-CH2CH2Br、-CH(Cl)CH3 和-CH(Br) CH3。
24.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R2為任意取代的氨基烷基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R2選自-CH2NH2、-CH2NH(Boc)、-CH (NH2) CH3和-CH(Boc-NH) CH3。
26.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R2為C6_1(l芳基。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2為苯基。
28.如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R2為C5_1(l雜芳基。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R2為呋喃基。
30.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物，其中R3為-OH。
31.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物，其中R3為氫。
32.如權(quán)利要求1至31中任一項所述的化合物，其中R4為C3_6環(huán)烷基。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R4為環(huán)己基。
34.如權(quán)利要求1至31中任一項所述的化合物，其中R4為C3_6雜環(huán)基。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中R4為1，4-二噁烷-2-酮_3_基。
36.如權(quán)利要求1至31中任一項所述的化合物，其中R4為C6_1(l芳基。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中R4為苯基。
38.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中R4為苯酚-2-基。
39.如權(quán)利要求1至31中任一項所述的化合物，其中R4為C5_1(l雜芳基。
40.如權(quán)利要求1至31中任一項所述的化合物，其中R4為
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中R5為氫。
42.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中R5為-0Η。
43.如權(quán)利要求40至42中任一項所述的化合物，其中R6選自-0Η、任意取代的C^6烷氧基和任意取代的芳基烷氧基。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R6選自-OH、-OCH2Ph和_0CH2CH3。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中R6為-0CH2CH3。
46.如權(quán)利要求40至42中任一項所述的化合物，其中R6為取代的Cu烷基。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中Cu烷基被選自鹵素、-OH、-C00H、-NR8R9Xp6烷氧基和c5_1(l雜芳基的一種或多種基團所取代；其中R8和R9各自獨立地為氫或Cu烷基。
48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中Cu烷基被-COOH或C5_1(l雜芳基所取代。
49.如權(quán)利要求40至42中任一項所述的化合物，其中R6為C6_1(l芳基。
50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中R6為苯基。
51.如權(quán)利要求40至42中任一項所述的化合物，其中R6為-NHR7。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中R7為任意取代的Cu烷基。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中Cu烷基被選自C^6烷氧基和-NR8R9的一種或多種基團所取代；其中R8和R9各自獨立地為氫或Cu烷基。
54.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物，其中R3和R4—起形成任意取代的C3_6雜環(huán)基環(huán)。
55.如權(quán)利要求1至54中任一項所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)，或其藥物可接受的鹽:
56.如權(quán)利要求1至54中任一項所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu)，或其藥物可接受的鹽:
57.如權(quán)利要求1至54中任一項所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)，或其藥物可接受的鹽:
58.如權(quán)利要求1至54中任一項所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(V)的結(jié)構(gòu)，或其藥物可接受的鹽:
59.如權(quán)利要求1至54中任一項所述的化合物，其中式(I)的化合物具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，或其藥物可接受的鹽:
60.如權(quán)利要求1至31、40至53或55至59中任一項所述的化合物，其中R4為:
61.如權(quán)利要求1至31、40至53或者55至59中任一項所述的化合物，其中R4為:
62.如權(quán)利要求1至61中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中所述式(I)的化合物具有選自如下的結(jié)構(gòu):
63.如權(quán)利要求1至61中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中所述式(I)的化合物具有選自如下的結(jié)構(gòu):
64.式(la)、式(lb)、式(Ic)或式(Id)的化合物或其藥物可接受的鹽:
65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的結(jié)構(gòu)。
66.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)的結(jié)構(gòu)。
67.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)的結(jié)構(gòu)。
68.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id)的結(jié)構(gòu)。
69.如權(quán)利要求64或權(quán)利要求67所述的化合物，其中: 如果η為2 ; R1都為氯； R2為甲氧基甲基；
70.如權(quán)利要求64至68中任一項所述的化合物，其中: 如果η為2 ; R1都為氯； R2為甲氧基甲基或苯基； R3為氫；
71.如權(quán)利要求64、65或67所述的化合物，其中: 如果η為2 ; R1都為氯； R2為甲氧基甲基；并且 R3和R4 —起形成任意取代的雜環(huán)基環(huán)； 則Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一個為-N-。
72.如權(quán)利要求64至68中任一項所述的化合物，其中η選自1、2、3、4和5。
73.如權(quán)利要求72所述的 化合物，其中η為I或2。
74.如權(quán)利要求72所述的化合物，其中η為2。
75.如權(quán)利要求64至74中任一項所述的化合物，其中各個R1為鹵素。
76.如權(quán)利要求75所述的化合物，其中各個R1為氯、氟或溴。
77.如權(quán)利要求75所述的化合物，其中各個R1為氯。
78.如權(quán)利要求64至77中任一項所述的化合物，其中Z1和Z2各自為-CH-。
79.如權(quán)利要求64至77中任一項所述的化合物，其中Z3和Z4各自為-CH-。
80.如權(quán)利要求64至77中任一項所述的化合物，其中Z3和Z4各自為-N-。
81.如權(quán)利要求64至77中任一項所述的化合物，其中各個Z3為-CH-，并且Z4為-N-。
82.如權(quán)利要求64至77中任一項所述的化合物，其中各個Z3為-N-，并且Z4為-CH-。
83.如權(quán)利要求64至82中任一項所述的化合物，其中R2為((^6烷氧基)C1^6烷基。
84.如權(quán)利要求83所述的化合物，其中R2為甲氧基甲基或乙氧基甲基。
85.如權(quán)利要求64至82中任一項所述的化合物，其中R2為C6_1(l芳基。
86.如權(quán)利要求85所述的化合物，其中R2為苯基。
87.如權(quán)利要求64至82中任一項所述的化合物，其中R2為C5_1(l雜芳基。
88.如權(quán)利要求82所述的化合物，其中R2為呋喃基。
89.如權(quán)利要求64至82中任一項所述的化合物，其中R2為(芳氧基)C1^6烷基。
90.如權(quán)利要求89所述的化合物，其中R2為苯氧基甲基。
91.如權(quán)利要求64至82中任一項所述的化合物，其中R2為C3_7雜環(huán)基。
92.如權(quán)利要求91所述的化合物，其中R2選自任意取代的四氫呋喃基或任意取代的吡咯烷基。
93.如權(quán)利要求92所述的化合物，其中所述吡咯烷基中的氮原子被叔丁氧基羰基(Boc)保護基所保護。
94.如權(quán)利要求64至82中任一項所述的化合物，其中R2為C3_7環(huán)烷基。
95.如權(quán)利要求94所述的化合物，其中R2為環(huán)戊基。
96.如權(quán)利要求64至82中任一項所述的化合物，其中R2為鹵代烷基。
97.如權(quán)利要求96所述的化合物，其中R2選自-CH2CU-CH2Br、-CH2CH2CU-CH2CH2Br、-CH(Cl)CH3 和-CH(Br) CH3。
98.如權(quán)利要求64至82中任一項所述的化合物，其中R2為任意取代的氨基烷基。
99.如權(quán)利要求98所述的化合物，其中R2選自-CH2NH2、-CH2NH(Boc)、-CH (NH2) CH3和-CH(Boc-NH) CH3。
100.如權(quán)利要求64至99中任一項所述的化合物，其中R3為氫。
101.如權(quán)利要求64至99中任一項所述的化合物，其中R3為-OH。
102.如權(quán)利要求64至101中任一項所述的化合物，其中R4為C3_6環(huán)烷基。
103.如權(quán)利要求102所述的化合物，其中R4為環(huán)己基。
104.如權(quán)利要求64至101中任一項所述的化合物，其中R4為C3_6雜環(huán)基。
105.如權(quán)利要求104所述的化合物，其中R4為1，4-二噁烷-2-酮_3_基。
106.如權(quán)利要求64至101中任一項所述的化合物，其中R4為C6_1(l芳基。
107.如權(quán)利要求106所述的化合物，其中R4為苯基。
108.如權(quán)利要求106所述的化合物，其中R4為苯酚-2-基。
109.如權(quán)利要求64至101中任一項所述的化合物，其中R4為C5_1(l雜芳基。
110.如權(quán)利要求64至101中任一項所述的化合物，其中R4為
111.如權(quán)利要求110所述的化合物，其中R5為氫。
112.如權(quán)利要求110所述的化合物，其中R5為-OH。
113.如權(quán)利要求110至112中任一項所述的化合物，其中R6選自-OH、-NHR7、任意取代的Cu烷氧基和任意取代的芳基烷氧基。
114.如權(quán)利要求113所述的化合物，其中R6選自-OH、-OCH2Ph或_0CH2CH3。
115.如權(quán)利要求114所述的化合物，其中R6為-0CH2CH3。
116.如權(quán)利要求114所述的化合物，其中R6為-OH。
117.如權(quán)利要求110至112中任一項所述的化合物，其中R6為取代的Cu烷基。
118.如權(quán)利要求117所述的化合物，其中C1^烷基被選自鹵素、-OH、-COOUR8R^Cv6烷氧基和C5_1(l雜芳基的一種或多種基團所取代；其中R8和R9各自獨立地為氫或Cu烷基。
119.如權(quán)利要求118所述的化合物，其中Cu烷基被-COOH或C5_1(l雜芳基所取代。
120.如權(quán)利要求110至112中任一項所述的化合物，其中R6為C6_1(l芳基。
121.如權(quán)利要求120所述的化合物，其中R6為苯基。
122.如權(quán)利要求110至112中任一項所述的化合物，其中R6為_NHR7。
123.如權(quán)利要求122所述的化合物，其中R7為任意取代的Cu烷基。
124.如權(quán)利要求123所述的化合物，其中(；_6烷基被選自CV6烷氧基和-NR8R9的一種或多種基團所取代；其中R8和R9各自獨立地為氫或Cu烷基。
125.如權(quán)利要求64至99中任一項所述的化合物，其中R3和R4—起形成任意取代的C3-S雜環(huán)基環(huán)。
126.如權(quán)利要求56至61或權(quán)利要求64至125中的任一項所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>50%。
127.如權(quán)利要求56至61或權(quán)利要求64至125中的任一項所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>60%。
128.如權(quán)利要求56至61或權(quán)利要求64至125中的任一項所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>70%。
129.如權(quán)利要求56至61或權(quán)利要求64至125中的任一項所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>80%。
130.如權(quán)利要求56至61或權(quán)利要求64至125中的任一項所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>90%。
131.如權(quán)利要求56至61或權(quán)利要求64至125中的任一項所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>95%。
132.如權(quán)利要求56至61或權(quán)利要求64至125中的任一項所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>98%。
133.如權(quán)利要求1至132中任一項所述的化合物，其中: η 選自 0、1、2、3、4 和 5 ； 各個R1獨立地選自鹵素、氰基和疊氮基； Z1、Z2、Z3和Z4各自獨立地為-CH-或-N-； R2選自任意取代的(Cu烷氧基)CV6烷基、任意取代的C6_1(l芳基和任意取代的C5,雜芳基； R3為氫或-OH ； R4選自任意取代的C3_6環(huán)烷基、任意取代的C3_6雜環(huán)基、任意取代的C6_1(l芳基、任意取代的c5_1(l雜芳基
134.藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1至55中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。
135.如權(quán)利要求134所述的藥物組合物，其中所述化合物是兩種或多種非對映異構(gòu)體的混合物。
136.如權(quán)利要求135所述的藥物組合物，其中所述化合物富含一種非對映異構(gòu)體，其含量與其它非對映異構(gòu)體相比>50%。
137.如權(quán)利要求135所述的藥物組合物，其中所述化合物富含一種非對映異構(gòu)體，其含量與其它非對映異構(gòu)體相比>60%。
138.如權(quán)利要求135所述的藥物組合物，其中所述化合物富含一種非對映異構(gòu)體，其含量與其它非對映異構(gòu)體相比>70%。
139.如權(quán)利要求135所述的藥物組合物，其中所述化合物富含一種非對映異構(gòu)體，其含量與其它非對映異構(gòu)體相比>80%。
140.如權(quán)利要求135所述的藥物組合物，其中所述化合物富含一種非對映異構(gòu)體，其含量與其它非對映異構(gòu)體相比>90%。
141.如權(quán)利要求135所述的藥物組合物，其中所述化合物富含一種非對映異構(gòu)體，其含量與其它非對映異構(gòu)體相比>95%。
142.如權(quán)利要求135所述的藥物組合物，其中所述化合物富含一種非對映異構(gòu)體，其含量與其它非對映異構(gòu)體相比>98%。
143.藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求56至61或權(quán)利要求64至125中任一項所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>50%。
144.如權(quán)利要求143所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>60%。
145.如權(quán)利要求143所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>70%。
146.如權(quán)利要求143所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>80%。
147.如權(quán)利要求143所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>90%。
148.如權(quán)利要求143所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>95%。
149.如權(quán)利要求143所述的化合物，其中所述化合物以所示立體化學富集，相比于其它立體異構(gòu)體雜質(zhì)所示立體化學的含量>98%。
150.用于抑制對象中泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的方法，其包括將如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物以足以抑制所述對象中泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的治療有效量施用于所述對象。
151.用于抑制對象中Cdc34的方法，其包括將如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物以足以抑制所述對象中Cdc34的治療有效量施用于所述對象。
152.如權(quán)利要求151所述的方法，其中所述Cdc34為hCdc34。
153.用于抑制對象中細胞增殖的方法，其包括將如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物以足以抑制所述對象中細胞增殖的治療有效量施用于所述對象。
154.用于改善選自腫瘤性疾病、神經(jīng)性疾病、免疫性疾病以及傳染性疾病的疾病狀況的方法，其包括將治療有效量的如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物施用于遭受所述疾病狀況的對象。
155.如權(quán)利要求154所述的方法，其中所述腫瘤性疾病為癌癥。
156.如權(quán)利要求155所述的方法，其中所述癌癥選自黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、與Iet-7miCT0RNA的低水平相關(guān)的癌癥、肺癌、結(jié)腸癌、非霍奇金淋巴瘤及T細胞急性淋巴細胞白血病。
157.如權(quán)利要求150至156中任一項所述的方法，其中所述對象為人類對象。
158.鑒定候選治療化合物的方法，其包括通過SCFskp2E3絡(luò)合物確定如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物對p27Kipl泛素化的程度的有效量，其中如果所述化合物顯著降低了所述泛素化的程度則將所述化合物鑒定為候選治療化合物。
159.確定候選治療化合物的作用的方法，其包括確定如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物對泛素鏈引發(fā)程度或泛素鏈長度的有效量，其中如果所述化合物顯著降低了所述泛素鏈引發(fā)程度或泛素鏈長度，則將所述化合物鑒定為候選治療化合物。
160.確定候選治療化合物的作用的方法，其包括確定如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物對細胞增殖程度的有效量，其中如果所述化合物顯著降低了所述細胞增殖的程度，則將所述化合物鑒定為候選治療化合物。
161.有效量的如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物在制備用于抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的藥物中的用途。
162.有效量的如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物在制備用于抑制對象中Cdc34的藥物中的用途。
163.有效量的如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物在制備用于抑制細胞增殖的藥物中的用途。
164.有效量的如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物在制備用于改善選自腫瘤性疾病、神經(jīng)性疾病、免疫性疾病以及傳染性疾病的疾病狀況的藥物中的用途。
165.如權(quán)利要求164所述的用途，其中所述腫瘤性疾病為癌癥。
166.如權(quán)利要求165所述的用途，其中所述癌癥選自黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、與Iet-7miCt0RNA的低水平相關(guān)的癌癥、肺癌、結(jié)腸癌、非霍奇金淋巴瘤及T細胞急性淋巴細胞白血病。
167.如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物，其用于抑制所述泛素-蛋白酶體系統(tǒng)。
168.如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物，其用于抑制對象中的Cdc34。
169.如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物，其用于抑制細胞增殖。
170.如權(quán)利要求1至133中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者如權(quán)利要求134至149中任一項所述的藥物組合物，其用于改善選自腫瘤性疾病、神經(jīng)性疾病、免疫性疾病以及傳染性疾病的疾病狀況。
171.如具有權(quán)利要求170所述用途的所述化合物，其中所述腫瘤性疾病為癌癥。
172.如具有權(quán)利要求171所述用途的所述化合物，其中所述癌癥選自黑色素瘤，乳腺癌，胰腺癌，多發(fā)性骨髓瘤，套細胞淋巴瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，與let-7 microRNA的低水平相關(guān)的癌癥，肺癌，結(jié)腸癌， 非霍奇金淋巴瘤及T細胞急性淋巴細胞白血病。
【文檔編號】C07D213/40GK104011013SQ201280060656
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月17日
【發(fā)明者】凱爾·W·H·陳, 弗蘭克·默丘里奧, 大衛(wèi)·I·斯特靈 申請人:拜歐賽里克斯公司