取代吡咯烷類衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的吡咯烷類衍生物由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法以及該化合物作為藥物的應(yīng)用，尤其是作為二肽基肽酶(DPPIV)抑制劑來治療糖尿病。R1、R2、R3的定義見說明書。
【專利說明】取代吡咯烷類衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新吡咯烷類衍生物、其制備方法以及該化合物作為藥物的應(yīng)用，尤其是作為二肽基肽酶(DPPiv)抑制劑來治療糖尿病。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一種以高血糖為主要特征、嚴(yán)重危害健康的內(nèi)分泌代謝疾病，是世界上第三大非傳染性慢性疾病。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù)顯示，2007年全球約有2.39億糖尿病患者。預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到4.38億。目前我國糖尿病患者人數(shù)已居世界第二位，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到5931萬。2006年，糖尿病位居中國住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。因此，糖尿病的防治是國際糖尿病界研究的重大課題。
[0003]目前抗糖尿病藥物種類繁多，類型各異，臨床上使用的II型糖尿病治療藥物主要有磺酰脲類和非磺酰脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、噻唑烷二酮類等胰島素增敏劑、肝糖生成抑制劑、葡萄糖苷酶抑制劑及新型降糖藥二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑，但這些藥物的治療效果還不理想或存在較大副作用，因此，研發(fā)具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)、高效低毒的糖尿病藥物仍然是糖尿病防治工作中的重要任務(wù)。
[0004]二肽基肽酶IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個(gè)脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶。GLP-1是一種內(nèi)源性的激素，隨著餐后血糖的升高，由小腸中的L細(xì)胞分泌產(chǎn)生,進(jìn)而刺激胰島素的分泌(Drug Discov Today Ther Strateg, 2004,I (2)，207-212) DPPIV在體內(nèi)可以迅速且特異性地裂解GLP-1肽鏈N末端第二位的脯氨酸或丙胺酸，導(dǎo)致 GLP-1 的失活(Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40 (3)，209-294)，因此，抑制DPPIV就可以增強(qiáng)GLP-1的活性，從而提高葡萄糖耐受水平。
[0005]目前已有多個(gè)DPPIV抑制劑在世界各國上市。DPPIV抑制劑有如下特點(diǎn)1、血糖依賴性促胰島素分泌；2、抑制胰高血糖素分泌；3、平穩(wěn)地控制血糖水平不會(huì)產(chǎn)生低血糖；4、維持甚至改善2型糖尿病患者的B細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)程；5、降低患者的體重。但是此類分子大多存在化學(xué)穩(wěn)定性差的特點(diǎn)。因此，有必要開發(fā)出化學(xué)穩(wěn)定性更好的新一代DPPIV抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的之一在于提供一種吡咯烷類衍生物及相應(yīng)的中間體；目的之二在于提供所述化合物的制備方法；目的之三在于提供所述化合物在醫(yī)藥上的用途，尤其是抗糖尿病方面的。
[0007]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0008]1.本發(fā)明涉及一種由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.本發(fā)明提供下述通式(I)表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為DPPIV抑制劑的用途:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，進(jìn)一步，本發(fā)明包括下述通式(IA)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2的化合物或其鹽，所述的鹽為選自下列酸的鹽:鹽酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3的化合物或其鹽，本發(fā)明通式(I)所述的化合物及其中間體包括以下化合物并不僅限于此:(2S，4S) -1- ((S)1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)~4~氟-2-氨基甲?；啠? (2S，4S) -1- ((S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)~4~氟-2-氰基批咯焼； (2S，4S) -1-(⑶-2-氨基-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酰基)_4_氟-2-氰基批咯焼；(2S) -1- ((S) -2-(1,1-二甲基乙氧基擬基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4，4- 二氟-2-氨基甲酰基批咯焼； (2S) -1- ((S) -2-(1,1-二甲基乙氧基擬基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4，4- 二氟-2-氰基批咯焼；(2S)-1-((S) -2-氨基-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙?；?-4，4- 二氟_2_氰基批咯焼; (2S，4S)_1_(1，1- 二甲基乙氧基擬基)-4_疊氮基-2-氨基甲酉先基吡咯焼； (2S，4S)-4-疊氮基-2-氨基甲?；量┩?；(2S，4S) -1- ((S) 1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4-疊氮基-2-氨基甲?；量┩?； (2S, 4S) -1-((S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4-疊氮基-2-氰基批咯焼；(2S，4S) -1- ((S)1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)~4~氨基-2-氰基批咯焼； (2S，4S) -1-(⑶-2-氨基-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酸基)-4-氨基_2_氰基吡咯焼; (2S，4S)-1-((S) -2-氨基-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙?；?_4_疊氮基-2-氰基吡咯烷； (2S，4S) -1- ((S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4-乙酰氨基-2-氰基吡咯焼； (2S，4S) -1-((S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4-(2-苯基乙酰基氨基)-2_氰基吡咯焼； (2S, 4S) -1-((S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4-甲磺?；被?2-氰基吡咯烷；(2S，4S) -1- ((S)1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4-對甲苯磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷； (2S, 4S) -1-((S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氰基吡咯烷； (2S，4S) -1- ((S) -2-氨基_2_ (3-羥基-1-金剛烷基)乙酉先基)~4~乙酉先氨基_2_氰基吡咯烷； (2S，4S)-1-((S)_2 氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)乙酸基)-4-(2-苯基乙?；被?-2-氰基批咯焼；(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)乙酰基)_4_甲磺?；被鵢2_氰基批略燒； (2S，4S)-1-((S) -2-氨基-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙?；?_4_對甲苯磺?；被?2-氰基批咯燒； (2S, 4S) -1- ((S) -2-氨基-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酸基)-4-(1-吡咯烷基)~2~氰基吡咯烷； (2S, 4S) -1- ((S) -2-(1,1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酸基)-4_苯甲基氨基-2-氰基吡咯燒； (2S,4S)-1-((S)-2-(1,1- 二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羥基-1-金剛烷基)乙酸基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷； (2S, 4S) -1-(⑶-2-氨基-2- (3-羥基-1-金剛烷基)乙酸基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷； (2S，4S)-1-(⑶-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)乙?；?_4_(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)~2~氰基批咯燒。
5.一種制備化合物(I)及其中間體的方法，其特征在于包括如下步驟: 一種吡咯烷類衍生物的合成方法

6.一種藥物組合，其特征在于，它含有權(quán)利要求1至4所述化合物，通式(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、各種晶型及醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，其形式可為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸和注射劑。
7.—種權(quán)利要求1至4所述化合物，通式(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、各種晶型的用途，其特征在于，用于制備二肽基肽酶(DPPIV)的抑制劑。
8.—種權(quán)利要求1至4所述化合物，通式(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、各種晶型的用途，其特征在于，用于治療、預(yù)防以及緩解與二肽基肽酶(DPPIV)相關(guān)的疾病的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的與二肽基肽酶(DPPIV)相關(guān)的疾病選自糖尿病、肥胖癥 或高血脂。
【文檔編號】C07D207/16GK104003922SQ201310061161
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2013年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月27日
【發(fā)明者】孫宏斌, 董吉喆, 柳軍 申請人:中國藥科大學(xué)