專利名稱：類美登素酯的制備方法及用于所述方法的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備類美登素酯的方法，具體地，本發(fā)明涉及制備類美登素C-3酯的方法。此外，本發(fā)明還涉及一種用于所述方法的組合物。
背景技術：
目前美登醇與羧酸在DCC/ZnCl2下直接偶合的方法具有低產率和重復性差的缺點。當使用手性氨基酸如N-甲基-L丙氨酸衍生物和美登醇偶合，側鏈手性中心完全差向異構化，得到1:1L-和D-氨基羧酸酯，這極大降低了在總的偶合產品中預期產物的產率，而且將預期產物從不需要的非對映異構體分離需要冗長的色譜純化(柱色譜和高效液相色譜)(美國專利號 4137230 ；4260608 ；5208020 ；5416064 ；6333410 ；Kawai 等(1984)Chem.Pharm.Bull.32:3441-3451 ;Widdison 等(2006) J.Med.Chem.49:4392-4408)0制備美登醇C-3酯的另一方法是美登醇與合適的堿如六甲二硅氨金屬鹽(金屬=Li, Na、K、Zn)反應形成美登醇負離子，接著負離子和活化的羧酸化合物如酸酐和酰氟反應。其中，羧酸轉換至酸酐或酰氟等通常是不穩(wěn)定的中間體需要額外的反應步驟；由于六甲二硅氨金屬鹽高水和氧敏感性，反應需要嚴格的無水無氧并且在低溫下進行；而且，為了以較好的產率得到偶合產品需要使用大過量價格昂貴的六甲二硅氨鋅。盡管美國專利US20060167245聲稱沒有發(fā)生手性中心的差向異構化，然而沒有給出反應產率。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種制備類美登醇C-3酯的方法，其通過類美登醇與羧酸在基于稀土金屬或基于三氟甲磺酸鹽的路易斯酸催化劑以及一種堿連同一種偶合試劑存在下進行反應。本發(fā)明提供了一種制備式I的化合物或其鹽的方法:
權利要求
1.一種制備類美登醇C-3酯的方法，其中類美登醇與羧酸在基于稀土金屬或基于三氟甲磺酸鹽的路易斯酸催化劑、一種堿和一種偶合試劑存在下進行反應。
2.一種制備式I的化合物或其鹽的方法:
3.權利要求2的方法，其中式I的化合物為異構體
4.權利要求2的方法，其中式I的化合物為:
5.權利要求4的方法，其中式I的化合物為異構體:
6.權利要求2的方法，其中式I的化合物是:
7.一種制備式II的化合物或其鹽的方法:
8.權利要求7的方法，其中式II的化合物是:
9.權利要求1-8任一項的方法，其中R-COOH為
10.權利要求1-8任一項的方法，其中R-COOH為CHfOOH、(CH3)2CHC00H,(CH3) 3Si (CH2) 20C (=0) (CH2) 4C00H、
11.權利要求1-8任一項的方法，其中R-COOH為氨基酸或氨基酸衍生物，其氨基為Pr基團保護。
12.權利要求 1-8任一項的方法，其中R-COOH為N-甲基L-丙氨酸、L-半胱氨酸或L-蛋氨酸，其氨基為Pr基團保護。
13.一種制備式III的化合物或其鹽的方法:
14.權利要求 13的方法，其中式III的化合物為異構體:
15.權利要求13的方法，其中式III的化合物為異構體:
16.權利要求13的方法，其中式III化合物為式V的化合物或其鹽:
17.權利要求16的方法，其中式V的化合物為異構體:
18.權利要求13的方法，其中式III的化合物為式VII的化合物或其鹽:
19.權利要求18的方法，其中式VII的化合物為異構體:
20.一種制備式IV的化合物或其鹽的方法:
21.權利要求20的方法，其中式IV的化合物為異構體:
22.權利要求2-5、7、8、13-17、20和21任一項的方法，其中X為鹵素。
23.權利要求2-5、7、8、13-17、20和21任一項的方法，其中Y為C1-C6烷基。
24.權利要求2、3、7、8、13、14、15、20和21任一項的方法，其中R1為氫，R2為氫或甲基。
25.權利要求2、3、7、8、13、14、15、20和21任一項的方法，其中R3為甲基。
26.權利要求2、3、7、8、13、14、15、20和21任一項的方法，其中R4為羥基。
27.權利要求2-9、13-17、20和21任一項的方法，其中L為C1-Cltl亞烴基。
28.權利要求1-21任一項的方法，其中路易斯酸催化劑為鑭系化合物。
29.權利要求1-21任一項的方法，其中路易斯酸催化劑為三氟甲磺酸鹽化合物。
30.權利要求1-21任一項的方法，其中路易斯酸催化劑為三氟甲磺酸鑭。
31.權利要求1-21任一項的方法，其中路易斯酸催化劑為三氟甲磺酸鈧。
32.權利要求1-21任一項的方法，其中堿為4-二烷氨基吡啶。
33.權利要求1-21任一項的方法，其中偶合試劑為二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或1_乙基_3_ (3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。
34.包含類美登醇、羧酸、以及基于稀土金屬或基于三氟甲磺酸鹽的路易斯酸的組合物。
35.一種組合物，包括式1-A的化合物:
36.權利要求35的組合物，其中式1-A的化合物為異構體
37.權利要求35的組合物，其中式1-A的化合物為:
38.權利要求37的方法，其中式1-A的化合物為異構體:
39.權利要求35的組合物，其中式1-A的化合物為:
40.一種組合物，包括式I1-A的化合物:
41.權利要求40的組合物，其中式I1-A的化合物為
42.權利要求35-41的組合物，其中R-COOH為
43.權利要求35-41的任一項的組合物，其中R-COOH為CH3COOH'(CH3) 2CHC00H、(CH3) 3Si (CH2) 20C (=0) (CH2) 4C00H、
44.權利要求35-41的任一項的組合物，其中R-COOH為氨基酸或氨基酸衍生物，其氨基為Pr基團保護。
45.權利要求35-41的任一項的組合物，其中R-COOH為N-甲基-L-丙氨酸、L-半胱氨酸或L-蛋氨酸，其氨基為Pr基團保護。
46.一種組合物，包含式II1-A的化合物:
47.權利要求46的組合物，其中式II1-B的羧酸為異構體IV-B:
48.權利要求47的組合物，其中式II1-A的化合物為異構體:
49.權利要求46的組合物，其中式II1-A的化合物為式V-A的化合物，
50.權利要求49的組合物，其中式V-A的化合物為異構體:
51.權利要求46的組合物，其中式II1-A的化合物為式VI1-A的化合物:
52.權利要求51的組合物，其中式VI1-A的化合物為異構體:
53.一種組合物，包含式IV-A的化合物:
54.權利要求53的組合物，其中式IV-A的化合物為異構體:
55.權利要求35-41、46-50、53和54任一項的組合物，其中X為鹵素。
56.權利要求35-41、46-50、52、53和54任一項的組合物，其中Y為C1-C6烷基。
57.權利要求35、36、40、41、46-48、53和54任一項的組合物，其中R1為氫，R2為氫或甲基。
58.權利要求35、36、40、41、46-48、53和54任一項的組合物，其中R3為甲基。
59.權利要求35、36、40、41、46-48、53和54任一項的組合物，其中R4為羥基。
60.權利要求35-42、46-50、53和54任一項的組合物，其中L為C1-Cltl亞烴基。
61.權利要求34-54任一項的組合物，其中路易斯酸為鑭系化合物。
62.權利要求34-54任一項的組合物，其中路易斯酸為三氟甲磺酸鹽化合物。
63.權利要求34-54任一項的組合物，其中路易斯酸為三氟甲磺酸鑭。
64.權利要求34-54任一項的組合物，其中路易斯酸為三氟甲磺酸鈧。
65.權利要求34-54任一項的組合物，其中組合物進一步包括一種堿。
66.權利要求34-54任一項的組合物,其中組合物進一步包括一種偶合試劑。
67.—種制備式X的化合物的方法
68.一種制備式XI的化合物或其鹽的方法:
69.—種制備式XII的化合物或其鹽的方法:
70.一種制備式IIIa的化合物或其鹽的方法:
71.權利要求70的方法，其中式IIIa的化合物為:
72.權利要求70的方法，其中式IIIa的化合物為:
73.權利要求70的方法，其中式IIIa的化合物為:
74.—種制備式XIV的化合物或其鹽的方法:
75.一種制備式XV的化合物或其鹽的方法:
76.權利要求75的方法，其中式XV的化合物為:
77.權利要求75的方法，其中式XV的化合物為:
78.權利要求75的方法，其中式XV的化合物為:
全文摘要
本發(fā)明提供類美登醇與羧酸直接偶合高產率制備美登醇C-3酯的有效方法，這些方法通過使用基于稀土金屬或基于三氟甲磺酸鹽的路易斯酸催化劑以及一種堿連同一種偶合試劑。也提供此類方法中使用的組合物。
文檔編號C07D498/18GK103254213SQ20131008186
公開日2013年8月21日 申請日期2013年3月14日 優(yōu)先權日2012年12月21日
發(fā)明者鄧小斌 申請人:百奧泰生物科技(廣州)有限公司