富馬酸二甲酯多晶型物及其制備方法和藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了富馬酸二甲酯的多晶型及其制備方法、藥物組合物，該多晶型物具有穩(wěn)定性好等優(yōu)點。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體地說，一種穩(wěn)定的富馬酸二甲酯多晶型物、 其制備方法及其藥物組合物。 富馬酸二甲酯多晶型物及其制備方法和藥物組合物

【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸酯，即富馬酸二甲酯（DMF)，已經(jīng)用于治療牛皮癬。1994年在德國上市的產(chǎn) 品Fumaderm?，包括富馬酸二甲酯、富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽和富馬酸氫乙 酯鋅鹽。另一種上市產(chǎn)品為Fumaraatl20?,含有120mg富馬酸二甲酯和95mg富馬酸單乙 酯鈣。
[0003] 北京市營養(yǎng)源研究所在中國專利申請CN86106666A中公開了一種富馬酸二甲酯 的制備方法，該方法是以馬來酐（或馬來酸）、甲醇為原料、在濃鹽酸存在下以一定條件進 行反應(yīng)而得到。。
[0004] 張治明在中國專利申請CN1103398A中公開了由順酐生產(chǎn)富馬酸二甲酯的工藝方 法，其特征在于生產(chǎn)工藝分為異構(gòu)反應(yīng)和酯化反應(yīng)。在異構(gòu)反應(yīng)中，順酐的水溶液在催化劑 的作用下生成富馬酸；在酯化反應(yīng)中，富馬酸與甲醇的混合物在催化劑作用下，酯化而制得 富馬酸二甲酯。
[0005] 茂名學院科技開發(fā)公司在中國專利申請CN1426994A中公開了一種"精餾分水一 鍋法"合成富馬酸二甲酯的方法，由馬來酸酐與甲醇酯化反應(yīng)后，再進行異構(gòu)化反應(yīng)，酯化 反應(yīng)所生成的水利用精餾法除去，由精餾柱把水與甲醇分離；異構(gòu)化反應(yīng)加入的含溴化合 物催化劑由溴化物、氧化劑和稀酸組成。
[0006] 健雄職業(yè)技術(shù)學院在中國專利申請CN101318901A中公開了富馬酸二甲酯的合成 工藝，富馬酸與甲醇在催化劑的作用下經(jīng)兩個階段酯化反應(yīng)生成所述的富馬酸二甲酯。其 中，所述的催化劑為甲基磺酸亞鈰。
[0007] 上?；瘜W試劑研究所在中國專利申請CN101475477A中公開了一種反丁烯二酸二 甲酯（DMF)的制備方法。以順丁烯二酸酐為原料，在固體酸S042-/A1203催化劑的存在下 與甲醇進行催化反應(yīng)，從而獲得產(chǎn)物反丁烯二酸二甲酯。
[0008] 中國科學院蘭州化學物理研究所在中國專利申請CN102757346A中公開了一種富 馬酸二甲酯的制備方法，以富馬酸和甲醇為原料，采用酸功能化離子液體作為催化劑，在較 為溫和的條件下進行酸醇酯化反應(yīng)合成富馬酸二甲酯。
[0009] 費金峰在中國專利申請CN102432464A中公開了一種富馬酸二甲酯的連續(xù)生產(chǎn) 工藝，包括如下步驟：將強酸性陽離子交換樹脂催化劑均勻填充到反應(yīng)柱中，加熱溫度為 60-100°C ;將反應(yīng)原料富馬酸和甲醇溶液從固定反應(yīng)柱的進口加入到反應(yīng)柱中，調(diào)節(jié)流動 泵的流速，使原料在反應(yīng)柱中的停留時間為4-8h，出口收集反應(yīng)產(chǎn)物；將反應(yīng)產(chǎn)物通入到 冷水中，攪拌，有大量白色晶體析出；過濾，濾餅以8-10%Na 2C03溶液洗滌；再次過濾，濾餅用 蒸餾水洗滌至中性，然后在室溫下干燥得產(chǎn)品。
[0010] 太倉市運通化工廠在中國專利申請CN102766050A中公開了一種富馬酸二甲酯的 合成方法，在裝好電動攪拌器、冷凝管、溫度計的四口瓶中，按照物質(zhì)的量比甲醇：馬來酸酐 =5?25:1加入馬來酸酐與甲醇攪拌，按照每mol馬來酸酐加入0. 4?1. 2g催化劑五水四氯 化錫，在瓶口處懸掛裝有MgS04粉末的綢布密封小袋后，升溫到50?60°C回流反應(yīng)2. 5? 4. 5h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入冷水中，抽濾得到DMF粗產(chǎn)品，用甲醇重結(jié)晶得到純DMF。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明人在富馬酸二甲酯的研究過程中令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種穩(wěn)定的多晶型物， 該多晶型物更適合于制藥應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的、高純度的富馬酸二甲酯多晶型物。
[0013] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述富馬酸二甲酯多晶型物的制備方法。
[0014] 本發(fā)明的第三個目的是提供含有上述富馬酸二甲酯多晶型物的藥物組合物。
[0015] 本發(fā)明的第四個目的是提供上述富馬酸二甲酯多晶型物的用途。
[0016] 具體地說，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的、高純度的富馬酸二甲酯多晶型物，其X粉末 衍射圖譜，使用Cu-Ka輻射，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的2 Θ ±0. 1，在?ο. 9、22. 0、 24. 0和27. 3處有衍射峰，這些衍射峰的相對強度大于20。詳見圖1。
[0017] 本發(fā)明的富馬酸二甲酯多晶型物X粉末衍射圖譜
[0018]

【權(quán)利要求】
1. 富馬酸二甲酯多晶型物，其X粉末衍射圖譜，使用Cu-Ka輻射，其典型的X-射線衍射 圖，以度表示的2 Θ ±0. 1，在?ο. 9、22. 0、24. 0和27. 3處有衍射峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其中，所述衍射峰的相對強度大于20。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其中，其DSC掃描的最大吸熱轉(zhuǎn)變約在103° C至 108° C，優(yōu)選地，約在105.8° C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其中，其TGA圖譜如圖3所示。
5. 包含權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述多晶型物的藥物組合物。
6. 權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述多晶型物作為免疫抑制劑、或神經(jīng)保護劑的用 途。
【文檔編號】C07C67/52GK104098471SQ201310117053
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月3日
【發(fā)明者】許永翔, 楊浩 申請人:南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司, 許永翔