專利名稱：一種4-氯吡咯并吡啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種4-氯吡咯并吡啶的合成方法。
背景技術(shù)：
4-氯吡咯并吡啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，是FMS的酶抑制劑，受體調(diào)節(jié)劑，也是制備治療疼痛，腫瘤疾病，神經(jīng)性病變，炎癥等疾病的藥物的原料藥。近些年來，一系列含有氮雜吲哚結(jié)構(gòu)的新藥被發(fā)現(xiàn)，市場上對該類中間體的需求日益增大。文獻(xiàn)《有機化學(xué)通訊》(OrganicLetters, 11(6)，1357-1360; 2009)報道了一種7-氮雜吲哚的合成方法，是以2-氨基-3-甲基吡啶為起始原料與二碳酸二叔丁酯合成3-甲基吡啶2-氮叔丁氧羰基，然后在丁基鋰的作用下合成7-氮雜吲哚。文獻(xiàn)《生物有機和藥物化學(xué)通訊》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 20 (11), 3216-3218;2010)報道了 4-氯吡咯并吡啶的合成方法，該方法采用7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)過三步合成4_氯吡咯并吡啶。但該文獻(xiàn)中采用具有較高危險性的丁基鋰為原料，給4-氯吡咯并吡啶的合成帶來了不安全隱患，而且其工藝路線不安全，工藝周期長，合成成本高，收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種工藝路線安全，工藝周期短，合成成本低、收率高的合成4-氯吡咯并吡啶的新方法。本發(fā)明合成4-氯吡咯并吡啶的方法，包括以下工藝步驟:
(1)氮-(2-氯乙基)卩比唳-2-亞胺的合成
以水為溶劑，將2-氨基吡啶與2-氯乙醛以1:廣1:3的摩爾比，于1(T25°C下攪拌反應(yīng)Γ3小時，得到氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亞胺的水溶液；反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化；
(2)7-氮雜吲哚的合成
以水為溶劑，使氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亞胺與乙酸鈉以1:2 1:5的摩爾比，于8(Tl00°C攪拌反應(yīng)5 10小時，冷卻至1(T25°C，生成的沉淀經(jīng)過濾，烘干，得到7-氮雜吲哚；
(3)7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽的合成
以二氯甲烷為溶劑，將7-氮雜吲哚與間氯過氧苯甲酸以1:2 1:5的摩爾比混合，攪拌反應(yīng)3飛小時，生成的沉淀經(jīng)過濾，烘干，得到7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽；
(4)4-氯吡咯并吡啶的合成 將7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽溶解到三氯氧磷(既是溶劑也是反應(yīng)物)中，于8(Tl00°C攪拌反應(yīng)1(Γ16小時，蒸去多余的溶劑三氯氧磷，冷卻至(TlO°C，(T5°C的冰水淬滅，繼續(xù)攪拌2(Γ30分鐘，用氫氧化鈉固體調(diào)pH至擴(kuò)10，過濾，固體用水洗滌，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到純品4-氯吡咯并吡啶。其合成路線如下:
權(quán)利要求
1.一種4-氯吡咯并吡啶的合成方法，包括以下工藝步驟: (1)氮-(2-氯乙基)卩比唳-2-亞胺的合成 以水為溶劑，將2-氨基吡啶與2-氯乙醛以1:1 1:3的摩爾比，于10 25°C下攪拌反應(yīng)I 3小時，得到氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亞胺的水溶液； (2)7-氮雜吲哚的合成 以水為溶劑，使氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亞胺與乙酸鈉以1:2 1:5的摩爾比，于80 100°C攪拌反應(yīng)5 10小時，冷卻至10 25°C，生成的沉淀經(jīng)過濾，烘干，得到7-氮雜吲哚； (3)7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽的合成 以二氯甲烷為溶劑，將7-氮雜吲哚與間氯過氧苯甲酸以1:2 1:5的摩爾比混合，攪拌反應(yīng)3 5小時，生成的沉淀經(jīng)過濾，烘干，得到7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽； (4)4-氯吡咯并吡啶的合成 將7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽溶解到三氯氧磷中，于80 100°C攪拌反應(yīng)10 16小時，蒸去多余的溶劑三氯氧磷，冷卻至O 10°C，用O 5°C的冰水淬滅，繼續(xù)攪拌20 30分鐘，用氫氧化鈉固體調(diào)pH至9 10，過濾，固體用水洗滌，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到純品4-氯吡咯并吡啶 。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成4-氯吡咯并吡啶的新方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法以2-氨基吡啶，2-氯乙醛為初始原料，以水，二氯甲烷，三氯氧磷等為溶劑，經(jīng)過縮合，環(huán)化，氧化，氯代共四步反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)品4-氯吡咯并吡啶，并經(jīng)液相色譜、核磁譜圖、質(zhì)譜進(jìn)行數(shù)據(jù)表征，表明本發(fā)明合成的最終產(chǎn)品為4-氯吡咯并吡啶，純度為98~99%，收率為60~68%，而且本發(fā)明工藝路線段短，生產(chǎn)周期短，簡化了合成工藝，降低了合成成本；合成工藝中避免了危險品的使用，安全可靠；后處理方法全部采用過濾，簡單便捷，進(jìn)一步降低了成本，具有很好的工業(yè)化生產(chǎn)的前景。
文檔編號C07D471/04GK103193774SQ201310158058
公開日2013年7月10日 申請日期2013年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月2日
發(fā)明者張晶 申請人:白銀萬匯生化科技有限公司