一種吡咯類衍生物的新型合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物的合成方法，更特別的涉及一種吡咯衍生物的三組分 合成方法，屬于有機(jī)中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在雜環(huán)化合物中，吡咯是一類重要的化合物，其作為母核結(jié)構(gòu)常常出現(xiàn)在大量的 天然產(chǎn)物、活性生物堿、藥物以及農(nóng)業(yè)制劑之中，此外，吡咯類化合物也常作為生物活性化 合物的合成中間體。
[0003] 正是基于吡咯類化合物的如此重要的作用，因此，開發(fā)吡咯類衍生物的制備方法 日益成為有機(jī)合成領(lǐng)域的熱點問題。
[0004] 目前，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在多種合成吡咯類衍生物的現(xiàn)有報道，例如：
[0005] CN104710339A公開了一種2, 3, 4-三取代吡咯環(huán)衍生物的制備方法，屬于化 學(xué)合成領(lǐng)域，所述方法包括：1、聯(lián)烯酸芐酯與多聚甲醛經(jīng)歷MBH反應(yīng)得到2-羥基亞甲 基-2, 3-聯(lián)烯酸芐酯，與乙酰氯反應(yīng)得到2-乙酰氧基亞甲基-2, 3-聯(lián)烯酸芐酯；2、2_溴代 苯乙酮和TsNHBoc反應(yīng)得到N，N-(2-氧代2-2苯乙基）-對甲苯磺?；?氨基甲酸叔丁酯， 脫去Boc得到N-(2-氧代-2-苯乙基）對甲基苯磺酰胺；3、2_乙酰氧基亞甲基-2, 3-聯(lián)烯酸 芐酯和N- (2-氧代-2-苯乙基）對甲基苯磺酰胺在DABCO和無機(jī)堿碳酸鉀存在下以1，4-二 氧六環(huán)做溶劑，80°C反應(yīng)36小時。
[0006] CN104370939A公開了一種手性二氫吡咯類化合物的制備方法，所述化合物是制 備抗腫瘤藥物MK-0731的重要中間體，所述制備方法以乙烯基碳酸乙烯酯和異氰酸酯為原 料，以鈀催化的不對稱脫羧環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，通過四步化學(xué)轉(zhuǎn)換制備手性二氫吡咯 類化合物。該制備方法步驟短，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)產(chǎn)率高，對映選擇性優(yōu)異。
[0007] CN104086542A公開了一種咯并喹啉酮類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟 如下：（1)將1-1. 5當(dāng)量的伯胺加入1當(dāng)量的各種取代的3-溴-4-炔基喹啉酮、2. 5-3. 5 當(dāng)量的K3P04、Pd (OAc) 2和R-⑴-BINAP的N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，于120-130 °C 溫度下攪拌8-24小時，TLC監(jiān)測結(jié)束；其中，Pd(OAc)2的用量為整個反應(yīng)體系的3-6%， R-(+)-BINAP的用量為整個反應(yīng)體系的6-12%，（2)用水洗滌反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，干 燥，濃縮，并柱層析分離，得到吡咯并喹啉酮類化合物。
[0008] CN103864661A公開了一種2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工藝，所述工藝以丙 二腈、苯甲醛、氨基乙醛縮二甲醇為起始原料，經(jīng)過還原胺化、閉環(huán)、氨基衍生化、脫芐得到 目標(biāo)產(chǎn)物，該類化合物具有潛在的生物活性。
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種合成吡咯衍生物的方法，但對于吡咯衍生物的 新型合成方法，仍存在繼續(xù)研宄的必要。基于此，本發(fā)明人旨在通過對反應(yīng)催化體系的組分 研宄和組分搭配，而提出一種吡咯類衍生物的新型合成方法，其在大量實驗篩選和探索的 基礎(chǔ)上得出了最佳的反應(yīng)催化體系，實現(xiàn)了吡咯類衍生物的高效合成，且能夠快速反應(yīng)，具 有極大的市場應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 如上所述，為了開發(fā)吡咯衍生物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研宄和 探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（IV)所示吡咯類衍生物的合 成方法，
[0012]
[0013] 所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、堿和促進(jìn)劑存在下，下式（I)化合物、下 式（II)化合物和下式（III)化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而得到所述式（IV)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R1SlC1-C6烷基、鹵素或硝基；
[0016] 馬為C rC6烷基或芐基。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Pd(PhCN)2Cl2(二（氰基苯）二氯化 鈀）、Pd (acac) 2 (乙酰丙酮鈀）、Pd (dba) 2 (雙（二亞芐基丙酮）鈀）、Pd (MeCN) 2C12 (二乙腈 氯化鈕）、Pd (OAc) 2 (乙酸鈕）中的任意一種，最優(yōu)選為Pd (MeCN) 2C12。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、磷 酸鈉、叔丁醇鉀、二異丙醇胺、三乙胺、N-(4-吡啶甲基）乙胺等中的任意一種，最優(yōu)選為 N-(4-吡啶甲基）乙胺。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為摩爾比為1:3-4的三氟甲磺酸銅 (Cu(OTf)2)和硝酸釔的混合物。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為DMA (N，N-二甲基乙酰胺）、 DMF (N，N-二甲基丙酰胺）、DMSO (二甲基亞砜）、甲苯、乙醇、NMP (N-甲基吡咯烷酮）、苯、 1，4-二氧六環(huán)、乙腈等中的任意一種，最優(yōu)選為乙腈。
[0023] 所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對其用量進(jìn)行合適的 選擇，例如可根據(jù)使得后處理易于進(jìn)行、反應(yīng)順利進(jìn)行的量進(jìn)行合適選擇即可。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1-1. 5,例如可為 1:1、1:1. 1、1:1. 2、1:1. 3、1:1. 4 或 1:1.5。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（III)化合物的摩爾比為 1:1-1. 3,例如可為 1:1、1:1. 1、1:1. 2 或 1:1. 3。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可為 1:0. 04、1:0· 06 或 1:0. 08。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,非限定性 地例如可為1:2、1:2. 5或1:3。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與所述促進(jìn)劑的兩種組分的總摩爾用量的比為 1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可為1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-90 °C，例如可為60 °C、70°C、80 °C或 90 °C 〇
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為4-8小時，例如可為4小時、6小時或8小 時。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng) 混合物倒入到去離子水中，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相 分別用飽和食鹽水、去離子水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過200-300 目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合液為洗脫液，從而得到所述式 (IV)化合物。
[0032] 綜合上述，本發(fā)明人提出了一種吡咯類衍生物的新型合成方法，該方法創(chuàng)造性地 通過采用催化劑、堿、促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑的復(fù)合選擇與組合，從而達(dá)到了提高反應(yīng)收率的目 的，可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)合成領(lǐng)域具有廣泛的工業(yè)化應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0033] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0034] 實施例1
[0035]
[0036] 室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑乙腈中，加入IOOmmol上式（I)化合物、 IOOmmol 上式（II)化合物、IOOmmol 上式（III)化合物、4mmol 催化劑Pd(MeCN)2Cl2、200mmol 堿N-(4-吡啶甲基）乙胺和IOmmol促進(jìn)劑（為2. 5mmol三氟甲磺酸銅和7. 5mmol硝酸?乙 的混合物），然后升溫至60°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；
[0037] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物倒入到去離子水中，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取 2-3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相分別用飽和食鹽水、去離子水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥， 減壓濃縮，殘留物過200-300目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合液 為洗脫液，從而得到上式（IV)化合物，產(chǎn)率為96. 9%。
[0038] 1H 匪R (CDCl3, 400MHz) : δ 1. 47 (s，9H)，2. 29 (s，3H)，4. 52 (s，2H)，6. 33 (d，J = 3. 1Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 97 (d, J = 3. 0Hz, 1H), 7. 03-7. 12 (m, 3H), 7. 19 (d, J = 7. 8Hz, 2H)，7. 54 (dt, J = 7· 7Ηζ&1· 5Hz, 1H)，8. 55 (d, J = 4. 2Hz, 1H)。
[0039] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 304. I。
[0040] 實施例2
[0041]
[0042] 室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑乙腈中，加入IOOmmol上式⑴化合物、 120mmol 上式（II)化合物、IlOmmol 上式（III)化合物、6mmol 催化劑Pd(MeCN)2Cl2、250mmol 堿N-(4-吡啶甲基）乙胺和15mmol促進(jìn)劑（為3mmol三氟甲磺酸銅和12mmol硝酸I乙的混 合物），然后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時；
[0043] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物倒入到去離子水中，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取 2-3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相分別用飽和食鹽水、去離子水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥， 減壓濃縮，殘留物過200-300目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合液 為洗脫液，從而得到上式（IV)化合物，產(chǎn)率為97. 3%。
[0044] 1H 匪R (CDCl3, 400MHz) : δ 2. 34 (s，3H)，4. 33 (s，2H)，4. 99