一種克唑替尼手性中間體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本申請(qǐng)涉及一種克唑替尼手性中間體的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。中間體(1)的制備方法，為采用手性的有機(jī)酸作為拆分劑對(duì)3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺進(jìn)行拆分而得到。本方法可以穩(wěn)定的得到高純度，高手性的中間體(1)，且操作簡(jiǎn)單，避開(kāi)了較難合成的手性醇，原料易得，價(jià)格低廉，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種克唑替尼手性中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明主要涉及治療間變性淋巴瘤激酶（ALK)陽(yáng)性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì) 胞肺癌（NSCLC)藥物克唑替尼中間體3-[(lR)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡 啶-2-胺手性拆分方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑，用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK)陽(yáng)性的 局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 目前已有報(bào)道的克唑替尼的合成路線為：（參考文獻(xiàn)：0rg. Process Res. Dev. 2011, 15, 1018 - 1026)
[0006] 其關(guān)鍵步驟在于手性中間體（S)-l_(2, 6-二氯-3-氟代苯基）乙醇的合成，合成 方法包括：化學(xué)不對(duì)稱(chēng)還原1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙基酮，得到手性醇，不對(duì)稱(chēng)還原劑 有 CBS 還原劑（參考文獻(xiàn)：Mathre，D.J. ;Thompson，A.S. ;Douglas，A.W. ;Hoogsteen，K.; Carroll, J. D. ;Corley, E. G. ;Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 2880);有機(jī)硼試劑 (-)-DIPCI 還原，（參考文南犬：Brown, H. C. ；Chandrasekharan, J. ；Ramachandran, P. V. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539.);腫氨酸誘導(dǎo)還原 NaBH4/TMSCl/(S)_a, a-diphenylpyrrolidi nemethane (參考文獻(xiàn)：Jiang, B. ;Feng, Y. ;Zheng, J. Tetrahedron Lett. 2000, 41，10281.) 以上化學(xué)方法實(shí)驗(yàn)條件苛刻，手性純度偏低，不易生產(chǎn)；而且在第二步的合成反應(yīng)，試劑貴 重且收率低。
[0007] 輝瑞制藥利用酶拆分方法得到手性醇，即豬肝酯化酶水解法，（參考文獻(xiàn)：TO 2006021886 ;W0 2006021881 ;Tetrahedron:Asymmetry 21(2010)2408 - 2412)，該方法的 酶催化反應(yīng)所需時(shí)間長(zhǎng)，條件苛刻，操作繁雜收率低，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化難度大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)上述領(lǐng)域中的不足，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N克唑替尼中間體3-[(lR)-l_(2,6-二 氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺的制備方法，該方法先行合成消旋的胺，然后 采用手性有機(jī)酸進(jìn)行拆分而得到，本方法可以穩(wěn)定的得到高純度，高手性的中間體 3-[(lR)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺，且操作簡(jiǎn)單，避開(kāi)了較難合成的 手性醇，原料易得，價(jià)格低廉，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
[0009] 本發(fā)明的合成思路如下：
[0011] 本方法特點(diǎn)是用消旋的醇合成消旋的胺，再對(duì)消旋的胺進(jìn)行化學(xué)拆分得到手性 胺，對(duì)胺的化學(xué)拆分，而不是合成難度較大的手性醇。
[0012] 一種克唑替尼中間體3-[(lR)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺的 制備方法，3-[(lR)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺結(jié)構(gòu)如下式⑴所不， 所述方法包括如下步驟：
[0013] 1)制備得到3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）吡啶-2-胺，其結(jié)構(gòu)式如下式 (2)所示，
[0014] 2)在溶劑A中采用手性有機(jī)酸與3-(1-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡 啶 _2_胺成鹽，將得到的有機(jī)酸鹽在溶劑B中用堿處理得到3-[(lR)-l_(2, 6-二氯-3-氟 苯基）乙氧基]吡啶-2-胺。
[0015]
[0016] 上述步驟1)的制備方法為：由1_ (2, 6_二氣_3_氣苯基）乙基酬為起始原料，經(jīng) 氫化將酮還原為醇，再與甲磺酰氯反應(yīng)，然后經(jīng)2-硝基-3-羥基吡啶親核取代后再氫化加 氫將硝基還原為胺基得到。
[0017] 所述的手性有機(jī)酸是指S-(+)扁桃酸、R-(-)扁桃酸、L-(+)酒石酸、D-(-)酒石 酸、（lR)-(-)樟腦磺酸、（1S)_(+)樟腦磺酸、L-(-)蘋(píng)果酸、D-(+)蘋(píng)果酸、L-(-)二苯甲酰 基酒石酸、D-(+)二苯甲?；剖?、L-(-)二對(duì)甲基苯甲?；剖帷-(+)二對(duì)甲基苯甲 ?；剖?，或它們衍生物的對(duì)映體。
[0018] 所述的手性有機(jī)酸為L(zhǎng)-(-)二苯甲?；剖峄駾-(+)二苯甲酰基酒石酸。
[0019] 所述的手性有機(jī)酸為L(zhǎng)-(-)二苯甲?；剖?，所述的溶劑A是醇或者醇與水的 混合物。
[0020] 所述的溶劑A為80 %乙醇。
[0021] 上述步驟2)中手性有機(jī)酸與3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）吡啶-2-胺 的摩爾用量為的1 :1.〇-1.2,3-(1-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺的質(zhì)量與 溶劑A體積的比例為lg: 10-15ml。
[0022] 所述的堿處理為在溶劑B中采用堿中和得到3-[(1R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基） 乙氧基]吡啶-2-胺，所述堿為氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀中的一種或幾種。
[0023] 所述溶劑B為水與乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物，3-[(lR)-l_(2,6-二氯-3-氟苯 基）乙氧基]吡啶-2-胺溶于有機(jī)相中。
[0024] 基于本發(fā)明的第一個(gè)方面，上述化合物3-(1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡 啶_2_胺，通過(guò)與手性有機(jī)酸拆分劑成鹽，成為3-[ (1R) -1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基]吡啶-2-胺有機(jī)酸鹽，隨后游尚該拆分鹽，得到3-[ (1R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙 氧基]啦啶_2_胺。合成路線為：
[0025]
[0026] 在本申請(qǐng)中得到消旋的3_(1_(2, 6_二氯_3_氟苯基）乙氧基）吡啶_2_胺，可以 采用現(xiàn)有的【背景技術(shù)】中的方法，所不同的是在酮還原成醇時(shí)不需要采用不對(duì)稱(chēng)還原試劑， 而只需普通的將酮還原成醇的還原試劑即可，得到醇后可采用【背景技術(shù)】中的方法直接與 2-硝基-3-羥基吡啶經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)后再氫化加氫將硝基還原為胺基得到。只是該方法 的副產(chǎn)物多，操作穩(wěn)定性較差，后處理繁瑣，生產(chǎn)純化較難控制，三廢中產(chǎn)生大量含膦廢液。 本發(fā)明采用本申請(qǐng)的優(yōu)選方案。
[0027] 本發(fā)明的另一個(gè)方面，上述化合物3-(1-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡 啶-2-胺可由1_(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙基酮為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原再與甲磺酰 氯反應(yīng)，再經(jīng)親核取代后雷尼鎳加氫還原得到，從而避開(kāi)Mitsunobu反應(yīng)，合成路線如下：
[0029] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：可以穩(wěn)定的得到高純度，高手性的化合物（1)，具有工藝穩(wěn)定 操作簡(jiǎn)便，溶劑可回收套用等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0030] 圖1為消旋體化合物⑵的液相圖，
[0031] 圖2為手性化合物⑴的液相圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 為了更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)例做進(jìn)一步說(shuō)明， 但其不限制于本發(fā)明。
[0033] 實(shí)施例1 :化合物⑵的制備
[0034] 1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙基酮500克（2. 42mol)加入1500ml甲醇中，冰浴攪拌 下加入硼氫化鈉101克（2. 65mol)，控溫0~5°C，加畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮甲醇，加 水和稀鹽酸調(diào)PH = 6,乙酸乙酯萃取后干燥有機(jī)相，減壓濃縮后得到無(wú)色液體500克。該無(wú) 色液體500克加入2500ml二氯甲烷中，冰浴冷卻下加入三乙胺351ml (2. 53mol)，甲磺酰氯 196ml (2. 53mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加水萃取，有機(jī)相干燥后減壓濃縮得到淡黃色液體650 克。該黃色液體650克，溶于3500ml DMF，加入349克（2. 49mol) 2-硝基-3-羥基吡啶，345 克（2. 50mol)碳酸鉀，80°C下反應(yīng)5小時(shí)，降至室溫后倒入冰水中，抽濾后得到黃色固體540 克。該黃色固體540克溶于5400ml甲醇，加入54克（10% w/w)雷尼鎳，50°C下加氫反應(yīng) 16小時(shí)（壓力：40psi)，反應(yīng)完全后硅藻土過(guò)濾后減壓濃縮至2000ml，逐步降溫至-10°C，2 小時(shí)，抽濾后得到灰白色固體3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）吡啶-2-胺392克， 收率：53. 9%。
[0035] 分析數(shù)據(jù) jHNMROOOMHz, CDC13) S :7. 60(d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 28(dd，J =8. 2, 4. 3Hz, 1H), 7. 05(t, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 71 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 48 (dd, J = 7. 7, 5. 2Hz, 1H), 6. 02 (q, J = 6. 7Hz, 1H), 4. 84 (br s, 2H), 1. 83 (d, J = 6. 7Hz, 3H)
[0036] 實(shí)施例2 :化合物⑴拆分鹽的制備
[0037] 70 °C下，3_ (1_ (2, 6_二氣_3_氣苯基）乙氧基）吡啶_2_胺20克（66mmol)溶 于200ml 80%乙醇中，加入L-二苯甲酰酒石酸23. 8克（66mmol)，加熱回流攪拌2小時(shí) 后慢慢降至室溫，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅加入200ml 80%乙醇，加熱回流攪拌兩小時(shí)后 靜置降至室溫，保持2小時(shí)，過(guò)濾后得到化合物（1)的L-二苯甲酰酒石酸鹽固體17. 3 克（26. 2mmol)。收率：40 %。熔點(diǎn)：160. 7-168. 7。(：（dec), [a ]2〇D= -138. 3。（c = 1, DMSO) 'HNMR (300MHz, DMSO) 8 ： 8. 02 (d, J = 9. 0Hz, 4H), 7. 73 (t, J = 6. 0Hz, 2H), 7. 58 (m, 5 H), 7. 45 (m, 2H), 6. 63 (d, J = 6. 0Hz, 1H), 6. 42 (dd, J = 6. 0Hz, 1H), 6. 15 (br, 2H), 5. 97 (q, J =2. 0Hz, 1H), 5. 85 (s, 2H), 1. 75 (s, 3H)
[0038] 實(shí)施例3 :化合物⑴的制備
[0039] 將實(shí)施例2中得到的化合物（1)的L-二苯甲酰酒石酸鹽17. 3克（26. 2mmol)，加 入乙酸乙酯100ml,水100ml,于室溫下滴加10%氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH = 10,分層后有機(jī) 相用50ml飽和食鹽水洗一次，分層。乙酸乙酯用無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過(guò)濾，濾液40°C下 減壓濃縮得到白色固體化合物（1)7. 5克，收率：95%。取樣檢測(cè)，HPLC純度99. 9%，光學(xué) 純度 ee :99. 4%。iHNMRGOOMHz，CDC13) S :7. 60(d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 29(m，1H)，7. 05(t，J =8. 4Hz, 1H), 6. 70 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 6. 46 (dd, J = 5. 3, 2. 28Hz, 1H), 6. 01 (q, J =6. 6Hz, 1H), 5. 2(br s, 2H), 1. 82 (d, J = 6. 7Hz, 3H). Mp : 118. 1-119. 2 °C [ a ] 20D =-184. 2。（c = 2, CHC13)。[手性 HPLC 法：色譜柱 CHIRALCEL 0D 柱（4. 6X 250mm);流動(dòng) 相：正己烷-異丙醇-二乙胺（800:200:1);柱溫30°C ;檢測(cè)波長(zhǎng)：230nm ;流速0. 8ml/min ; tR= 8. Omin]詳見(jiàn)圖2。圖1為消旋體化合物2的液相圖。
[0040] 應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在 本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的任何修改，等同替換或改進(jìn)，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范 圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種克唑替尼中間體3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺的制 備方法，3-[(lR)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺結(jié)構(gòu)如下式（1)所不，所 述方法包括如下步驟： 1) 制備得到3-(1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺，其結(jié)構(gòu)式如下式（2) 所示， 2) 在溶劑A中采用手性有機(jī)酸與3-(1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺 成鹽，將得到的有機(jī)酸鹽用堿處理得到3-[(1R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]P比 啶-2-胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，上述步驟1)的制備方法為：由1_(2, 6-二 氯-3-氟苯基）乙基酮為起始原料，經(jīng)氫化將酮還原為醇，再與甲磺酰氯反應(yīng)，然后經(jīng)2-硝 基-3-羥基吡啶親核取代后再氫化加氫將硝基還原為胺基得到。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的手性有機(jī)酸是指S-(+)扁桃酸、R-(-)扁桃 酸、L-(+)酒石酸、D-㈠ 酒石酸、（lR)-(-)樟腦磺酸、（1S)_(+)樟腦磺酸、L-㈠ 蘋(píng)果酸、 D_(+)蘋(píng)果酸、L-(-)二苯甲?；剖?、D-(+)二苯甲酰基酒石酸、L-(-)二對(duì)甲基苯甲酰 基酒石酸、D-(+)二對(duì)甲基苯甲?；剖幔蛩鼈冄苌锏膶?duì)映體。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，所述的手性有機(jī)酸為L(zhǎng)-(-)二苯甲?；剖峄?D-(+)二苯甲?；剖?。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，所述的手性有機(jī)酸為L(zhǎng)-(-)二苯甲?；剖?，所 述的溶劑A是醇或者醇與水的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，所述的溶劑A為80%乙醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，上述步驟2)中手性有機(jī)酸與3-(1-(2,6_二 氯_3_氣苯基）乙氧基）吡啶_2_胺的摩爾用量為的1 :1. 0-1. 2, 3-(1-(2, 6-二氯_3_氣 苯基）乙氧基）吡啶-2-胺的質(zhì)量與溶劑A體積的比例為lg: 10-15ml。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，所述的堿處理為在溶劑B中采用堿中和得到 3-[(lR)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺，所述堿為氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳 酸鈉，碳酸鉀中的一種或幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，所述溶劑B為水與乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物， 3-[(1R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺溶于有機(jī)相中。
【文檔編號(hào)】C07D213/73GK105820113SQ201510006020
【公開(kāi)日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月7日
【發(fā)明人】石立建, 苗強(qiáng), 王宏志
【申請(qǐng)人】愛(ài)技特科技（北京）有限公司