專利名稱:一種貝前列素鈉化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及化學(xué)藥品制備領(lǐng)域,具體涉及一種貝前列素鈉化合物及其制備方法。
背景技術(shù):
貝前列素鈉是全球首個口服PGI2衍生物,具有抑制血小板聚集,擴張血管,保護血管內(nèi)皮細胞,抑制血管平滑肌增殖的作用,可以明顯改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。主要用于周圍血管閉塞性疾病,肺動脈高壓,動脈硬化,糖尿病腎病等疾病的治療。具有劑量小、起效快、不良反應(yīng)發(fā)生率低等明顯優(yōu)點。目前,貝前列素鈉采用化學(xué)方法合成,現(xiàn)有合成方法中存在摩爾收率低、產(chǎn)品純度差,雜質(zhì)多,產(chǎn)品不夠穩(wěn)定,有效期短等不足。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為克服上述不足,對貝前列素鈉合成工藝進行了探索,對合成路線中的工藝參數(shù)、物料配比、反應(yīng)條件進行研究與優(yōu)化,并在合成反應(yīng)關(guān)鍵步驟采用混合催化劑,獲得了一種新的貝前列素鈉 二水化合物及其制備方法,產(chǎn)品收率增加,產(chǎn)品純度提高,產(chǎn)品雜質(zhì)降低,產(chǎn)品穩(wěn)定性增加,產(chǎn)品有效期延長,取得了滿意效果。發(fā)明實施方案如下:
取三惡烷4份、乙酸27份,加入濃硫酸I份,攪拌下加熱至80°C,加入7-溴-3a,8b-順式-3a,8b- 二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2份,80°C反應(yīng)14小時,減壓蒸出乙酸,加入甲苯10份進行蒸餾,剩余物中加入30份乙醚,析晶,過濾,合并乙醚濾液,減壓濃縮,得油狀物,加入甲醇20份,攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉溶液20份,室溫下攪拌反應(yīng)14小時,減壓除去甲醇,加水20份,用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3,混合物用10份乙酸乙酯提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入10份重氮甲烷,反應(yīng)2小時,加入乙酸乙酯20份、乙酸鈉1.5份、氯化鈀
0.1份,通氫氣攪拌反應(yīng)2小時,過濾,濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5份,混合液用乙酸乙酯10份提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃50份、無水氯化鎂0.01份,攪拌,力口入乙縮醛二乙醇20份和對甲苯磺酸0.5份,升溫至75°C,反應(yīng)20小時,加入碳酸氫鈉0.2份,在室溫下攪拌I小時,加水10份,將混合物用乙酸乙酯10份提取3次,合并有機層,濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃100份、無水氯化鋁0.1份、氫化鋁鋰I份,攪拌I小時,冰浴冷卻,過濾,濃縮,剩余物加甲醇20份溶解,加入碳酸鉀4份,室溫攪拌4小時,濃縮,剩余物加水20份,用乙酸乙酯20份提取3次,合并有機層,過濾,濾液濃縮,結(jié)晶,加入二甲氧基乙烷20份,攪拌溶解,冰浴冷卻,加入無水吡啶I份和亞硫酰氯I份,室溫攪拌反應(yīng)3小時,加入乙醚10份,沉淀,過濾,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃10份、鎂0.1份、冰浴冷卻,加入碘化亞銅0.1份、丙醇酸內(nèi)酯0.2份、攪拌反應(yīng)I小時,加氯化銨水溶液2份,用lmol/L鹽酸調(diào)PH至4,用乙醚10份提取5次,合并乙醚層,濃縮,結(jié)晶,加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20份,攪拌反應(yīng)10分鐘,將反應(yīng)混合物濃縮,得到油狀物,用甲醇5份溶解,加入lmol/L鹽酸2份,將混合物在室溫下攪拌3小時,將反應(yīng)混合物濃縮后,加水I份,用乙酸乙酯5份提取3次,合并乙酸乙酯層,濾液濃縮,結(jié)晶,加入二甲基甲酰胺2份,攪拌溶解,冰浴冷卻,加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份,攪拌反應(yīng)3小時,減壓蒸出二甲基甲酰胺,得到剩余物,加入乙酸酐5份、吡啶5份,攪拌反應(yīng)2小時,濃縮,得油狀物,加乙酸5份溶解,再加入四氫呋喃3份、水I份,在50°C攪拌14小時,濃縮,剩余物加入苯6份、吡啶0.2份,攪拌溶解,加入二甲基亞砜0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二環(huán)已基碳二亞胺0.2份,攪拌反應(yīng)20小時,沉淀,過濾,濾液濃縮,加入二甲氧基乙烷30份,溶解,在氬氣保護下加入氫化鈉0.1份,3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯I份,室溫攪拌I小時,用乙酸調(diào)PH至7,濃縮,剩余物加入戊烷I份、乙醚I份,沉淀,過濾,濾液濃縮得油狀物,加入甲醇7份,攪拌溶解,加入氯化鈰0.1份,冰浴冷卻,加硼氫化鈉0.01份,攪拌10分鐘,加入飽和碳酸氫鈉溶液2份,繼續(xù)攪拌10分鐘,濃縮,剩余物加入乙酸乙酯4份,沉淀,過濾,濾液濃縮,得油狀物,加入無水甲醇5份,攪拌溶解,加入4.8mol/L甲醇鈉0.001份,室溫攪拌反應(yīng)2小時,用乙酸調(diào)pH至7,濃縮,剩余物加乙酸乙酯20份溶解,過濾,濾液濃縮,得油狀物,加入甲醇5份,攪拌溶解,加入lmol/L氫氧化鈉I份,升溫至30°C,保溫反應(yīng)20小時,濃縮,剩余物加水I份,用鹽酸調(diào)PH至4,混合物用乙酸乙酯5份提取3次,濾液濃縮,得貝前列素,加水5份,用lmol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8,迅速冷卻至2V,減壓濃縮,過濾,干燥,得貝前列素鈉二水化合物。本發(fā)明方案和現(xiàn)有技術(shù)相比,實質(zhì)上的特點和顯著的進步是:
I選用混合催化劑催化合成反應(yīng)中關(guān)鍵步驟,提高產(chǎn)品收率。2優(yōu)化物料配比、工藝參數(shù)、反應(yīng)條件,提高產(chǎn)品純度。3獲得新的貝前列素鈉二水化合物,增加了產(chǎn)品的穩(wěn)定性,延長了產(chǎn)品有效期。本發(fā)明方案中所涉及的術(shù)語如無特殊說明,均以中國藥典、國家食品藥品監(jiān)督管理局標準等藥品相關(guān)規(guī)范解釋為準。上述發(fā)明案中反應(yīng)·溫度和壓力如無特殊說明,均指常溫常壓。上述發(fā)明方案中所述的“份”指重量份。上述實施方案所提到的原料標準如下:
三惡烷:CAS號:110-88-3 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
乙酸:CAS號:64-19-7 ;中國藥典2010年版二部標準;
硫酸:CAS號:7664-93-9 ;中國藥典2010年版二部標準;
甲苯=CAS號=108-88-3 ;中國藥典2010年版二部標準;
乙醚:CAS號:60-29-7 ;中國藥典2010年版二部標準;
甲醇:CAS號:67-56-1 ;中國藥典2010年版二部標準;
鹽酸:CAS號:7647-01-0 ;中國藥典2010年版二部標準;
乙酸乙酯:CAS號:141-78-6 ;中國藥典2010年版二部標準;
重氮甲烷=CAS號:18107-18-1 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
乙酸鈉:CAS號:6131-90-4 ;中國藥典2010年版二部標準;
氯化鈀:CAS號:7647-10-1 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
碳酸氫鈉=CAS號:144-55-8 ;中國藥典2010年版二部標準;
氯化鈉:CAS號:9005-79-2 ;中國藥典2010年版二部標準;
四氫呋喃=CAS號:109-99-9 ;企業(yè)內(nèi)部標準;乙縮醛二乙醇:CAS號:105-57-7 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
對甲苯磺酸:CAS號:104-15-4 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
無水氯化鎂:CAS號:7791-18-6 ;中國藥典2010年版二部標準;
無水氯化鋁:CAS號:7446-70-0 ;中國藥典2010年版二部標準;
苯=CAS號=3319-31-1 ;中國藥典2010年版二部標準;
氫化鋁鋰:CAS號:16853-85-3 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
酒石酸鈉=CAS號:868-18-8 ;中國藥典2010年版二部標準;
碳酸鉀=CAS號:584-08-7 ;中國藥典2010年版二部標準;
乙二醇二乙醚:CAS號:112-36-7 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
吡啶:CAS號=110-86-1 ;中國藥典2010年版二部標準;
鎂:CAS號:7439-95-4 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
碘化亞銅:CAS號:7681-65-4 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
咪唑:CAS號:492-98-8 ;企業(yè) 內(nèi)部標準;
二甲基甲酰胺=CAS號:68-12-2 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
三氟乙酸:CAS號:76-05-1 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
二甲基亞砜:CAS號:67-68-5 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
二環(huán)已基碳二亞胺:CAS號:538-75-0 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
二甲氧基乙烷:CAS號:534-15-6 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
氯化鈰:CAS號:7790-86-5 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
硼氫化鈉:CAS號:16940-66-2 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
氫氧化鈉=CAS號:1310-73-2 ;中國藥典2010年版二部標準;
7-溴-3a,8b-順式-3a,8b- 二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸:企業(yè)內(nèi)部標準;
亞硫酰氯:CAS號:7719-09-7 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
丙醇酸內(nèi)酯=CAS =57-57-8 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
氯化銨:CAS號:12125-02-9 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
叔丁基氯二甲基硅烷=CAS號:18162-48-6 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
乙酸酐:CAS號:108-24-7 ;中國藥典2010年版二部標準;
乙二胺:CAS號:107-15-3 ;中國藥典2010年版二部標準;
3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯:企業(yè)內(nèi)部標準;
甲醇鈉:CAS號:124-41-4 ;企業(yè)內(nèi)部標準;
以上貝前列素鈉所用到的原料無特殊要求,均可從醫(yī)藥公司購買得到,只要滿足質(zhì)量標準均可用來實施本發(fā)明。四具體實施例
取三惡燒4kg、乙酸27kg,加入濃硫酸Ikg,攪拌下加熱至80°C ,加入7-溴_3a, 8b-順式-3a,8b- 二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2kg,80°C反應(yīng)14小時,減壓蒸出乙酸,力口入甲苯IOkg進行蒸餾,剩余物中加入30kg乙醚,析晶,過濾,合并乙醚濾液,減壓濃縮,得油狀物,加入甲醇20kg,攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉溶液20kg,室溫下攪拌反應(yīng)14小時,減壓除去甲醇,加水20kg,用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3,混合物用IOkg乙酸乙酯提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入IOkg重氮甲烷,反應(yīng)2小時,加入乙酸乙酯20kg、乙酸鈉1.5kg、氯化鈀0.1kg,通氫氣攪拌反應(yīng)2小時,過濾,濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5kg,混合液用乙酸乙酯IOkg提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃50kg、無水氯化鎂0.0lkg,攪拌,加入乙縮醒二乙醇20kg和對甲苯磺酸0.5kg,升溫至75°C,反應(yīng)20小時,加入碳酸氫鈉0.2kg,在室溫下攪拌I小時,加水10kg,將混合物用乙酸乙酯IOkg提取3次,合并有機層,濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃100kg、無水氯化招0.1kg、氫化招鋰Ikg,攪拌I小時,冰浴冷卻,過濾,濃縮,剩余物加甲醇20kg溶解,加入碳酸鉀4kg,室溫攪拌4小時,濃縮,剩余物加水20kg,用乙酸乙酯20kg提取3次,合并有機層,過濾,濾液濃縮,結(jié)晶,加入二甲氧基乙烷20kg,攪拌溶解,冰浴冷卻,加入無水批唳Ikg和亞硫酰氯Ikg,室溫攪拌反應(yīng)3小時,加入乙醚IOkg,沉淀,過濾,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃10kg、鎂0.1kg、冰浴冷卻,加入碘化亞銅0.1kg、丙醇酸內(nèi)酯0.2kg、攪拌反應(yīng)I小時,加氯化銨水溶液2kg,用lmol/L鹽酸調(diào)PH至4,用乙醚IOkg提取5次,合并乙醚層,濃縮,結(jié)晶,加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20kg,攪拌反應(yīng)10分鐘,將反應(yīng)混合物濃縮,得到油狀物,用甲醇5kg溶解,加入lmol/L鹽酸2kg,將混合物在室溫下攪拌3小時,將反應(yīng)混合物濃縮后,加水1kg,用乙酸乙酯5kg提取3次,合并乙酸乙酯層,濾液濃縮,結(jié)晶,加入二甲基甲酰胺2kg,攪拌溶解,冰浴冷卻,力口咪唑IOkg和叔丁基氯二甲基硅烷0.2kg,攪拌反應(yīng)3小時,減壓蒸出二甲基甲酰胺,得到剩余物,加入乙酸酐5kg、吡啶5kg,攪拌反應(yīng)2小時,濃縮,得油狀物,加乙酸5kg溶解,再加入四氫呋喃3kg、水Ikg,在50°C攪拌14小時,濃縮,剩余物加入苯6kg、卩比唳0.2kg,攪拌溶解,加入二甲基亞砜0.5kg、乙二胺0.5kg、三氟乙酸0.01kg、二環(huán)已基碳二亞胺0.2kg,攪拌反應(yīng)20小時,沉淀,過濾,濾液濃縮,加入二甲氧基乙烷30kg,溶解,在氬氣保護下加入氫化鈉
0.1kg, 3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯1kg,室溫攪拌I小時,用乙酸調(diào)pH至7,濃縮,剩余物加入戊烷1kg、乙醚1kg,沉淀,過濾,濾液濃縮得油狀物,加入甲醇7kg,攪拌溶解,加入氯化鈰0.1kg,冰浴冷卻,加硼氫化鈉0.0lkg,攪拌10分鐘,加入飽和碳酸氫鈉溶液2kg,繼續(xù)攪拌10分鐘,濃縮,剩余物加入乙酸乙酯4kg,沉淀,過濾,濾液濃縮,得油狀物,力口入無水甲醇5kg,攪拌溶解,加入4.8mol/L甲醇鈉0.001kg,室溫攪拌反應(yīng)2小時,用乙酸調(diào)pH至7,濃縮,剩余物加乙酸乙酯20kg溶解,過濾,濾液濃縮,得油狀物,加入甲醇5kg,攪拌溶解,加入lmol/L氫氧化 鈉Ikg,升溫至30°C,保溫反應(yīng)20小時,濃縮,剩余物加水Ikg,用鹽酸調(diào)pH至4,混合物用乙酸乙酯5kg提取3次,濾液濃縮,得貝前列素,加水5kg,用ImoI/L氫氧化鈉調(diào)pH至8,迅速冷卻至2°C,減壓濃縮,過濾,干燥,得貝前列素鈉二水化合物。具體實施例說明,采用本發(fā)明實施方案可以制成貝前列素鈉二水化合物,下面以實施例制得的貝前列素鈉考察本發(fā)明的實際效果:
I本發(fā)明方案制備貝前列素鈉與采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備貝前列素鈉產(chǎn)品純度對比。表I純度對比表
制備方法純度(%).......面蘇涵■.頁麗涵......98::98:5% ■本發(fā)明方法制備貝前列素鈉99.93%上述結(jié)果表明,本發(fā)明制備貝前列素鈉比采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備貝前列素鈉產(chǎn)品純度顯著提高。2本發(fā)明方案制備貝前列素鈉與采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備貝前列素鈉總雜質(zhì)對比。表2總雜質(zhì)對比表
權(quán)利要求
1.一種貝前列素鈉化合物,其特征是取三惡烷4份、乙酸27份,加入濃硫酸I份,攪拌下加熱至80°C,加入7-溴-3a,8b-順式_3a,8b- 二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2份,80°C反應(yīng)14小時,減壓蒸出乙酸,加入甲苯10份進行蒸餾,剩余物中加入30份乙醚,析晶,過濾,合并乙醚濾液,減壓濃縮,得油狀物,加入甲醇20份,攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉溶液20份,室溫下攪拌反應(yīng)14小時,減壓除去甲醇,加水20份,用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3,混合物用10份乙酸乙酯提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入10份重氮甲烷,反應(yīng)2小時,加入乙酸乙酯20份、乙酸鈉1.5份、氯化鈀0.1份,通氫氣攪拌反應(yīng)2小時,過濾,濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5份,混合液用乙酸乙酯10份提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃50份、無水氯 化鎂0.01份,攪拌,加入乙縮醛二乙醇20份和對甲苯磺酸0.5份,升溫至75°C,反應(yīng)20小時,加入碳酸氫鈉0.2份,在室溫下攪拌I小時,加水10份,將混合物用乙酸乙酯10份提取3次,合并有機層,濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃100份、無水氯化鋁0.1份、氫化鋁鋰I份,攪拌I小時,冰浴冷卻,過濾,濃縮,剩余物加甲醇20份溶解,加入碳酸鉀4份,室溫攪拌4小時,濃縮,剩余物加水20份,用乙酸乙酯20份提取3次,合并有機層,過濾,濾液濃縮,結(jié)晶,加入二甲氧基乙烷20份,攪拌溶解,冰浴冷卻,加入無水吡啶I份和亞硫酰氯I份,室溫攪拌反應(yīng)3小時,加入乙醚10份,沉淀,過濾,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃10份、鎂0.1份、冰浴冷卻,加入碘化亞銅0.1份、丙醇酸內(nèi)酯0.2份、攪拌反應(yīng)I小時,加氯化銨水溶液2份,用lmol/L鹽酸調(diào)pH至4,用乙醚10份提取5次,合并乙醚層,濃縮,結(jié)晶,加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20份,攪拌反應(yīng)10分鐘,將反應(yīng)混合物濃縮,得到油狀物,用甲醇5份溶解,加入lmol/L鹽酸2份,將混合物在室溫下攪拌3小時,將反應(yīng)混合物濃縮后,加水I份,用乙酸乙酯5份提取3次,合并乙酸乙酯層,濾液濃縮,結(jié)晶,加入二甲基甲酰胺2份,攪拌溶解,冰浴冷卻,加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份,攪拌反應(yīng)3小時,減壓蒸出二甲基甲酰胺,得到剩余物,加入乙酸酐5份、吡啶5份,攪拌反應(yīng)2小時,濃縮,得油狀物,加乙酸5份溶解,再加入四氫呋喃3份、水I份,在50°C攪拌14小時,濃縮,剩余物加入苯6份、吡啶0.2份,攪拌溶解,加入二甲基亞砜0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二環(huán)已基碳二亞胺0.2份,攪拌反應(yīng)20小時,沉淀,過濾,濾液濃縮,加入二甲氧基乙烷30份,溶解,在氬氣保護下加入氫化鈉0.1份,3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯I份,室溫攪拌I小時,用乙酸調(diào)PH至7,濃縮,剩余物加入戊烷I份、乙醚I份,沉淀,過濾,濾液濃縮得油狀物,加入甲醇7份,攪拌溶解,加入氯化鈰0.1份,冰浴冷卻,加硼氫化鈉0.01份,攪拌10分鐘,加入飽和碳酸氫鈉溶液2份,繼續(xù)攪拌10分鐘,濃縮,剩余物加入乙酸乙酯4份,沉淀,過濾,濾液濃縮,得油狀物,加入無水甲醇5份,攪拌溶解,加入4.8mol/L甲醇鈉0.001份,室溫攪拌反應(yīng)2小時,用乙酸調(diào)pH至7,濃縮,剩余物加乙酸乙酯20份溶解,過濾,濾液濃縮,得油狀物,加入甲醇5份,攪拌溶解,加入lmol/L氫氧化鈉I份,升溫至30°C,保溫反應(yīng)20小時,濃縮,剩余物加水I份,用鹽酸調(diào)pH至4,混合物用乙酸乙酯5份提取3次,濾液濃縮,得貝前列素,加水5份,用lmol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8,迅速冷卻至2°C,減壓濃縮,過濾,干燥,得貝前列素鈉二水化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述貝前列素鈉化合物的制備方法,其特征是取三惡烷4份、乙酸27份,加入濃硫酸I份,攪拌下加熱至80°C,加入7-溴-3a,8b-順式_3a,8b-二氫-3H-5-環(huán)戊烯并苯并呋喃羧酸2份,80°C反應(yīng)14小時,減壓蒸出乙酸,加入甲苯10份進行蒸餾,剩余物中加入30份乙醚,析晶,過濾,合并乙醚濾液,減壓濃縮,得油狀物,加入甲醇20份,攪拌下加入lmol/L氫氧化鈉溶液20份,室溫下攪拌反應(yīng)14小時,減壓除去甲醇,加水20份,用2mol/L鹽酸調(diào)pH至3,混合物用10份乙酸乙酯提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入10份重氮甲烷,反應(yīng)2小時,加入乙酸乙酯20份、乙酸鈉1.5份、氯化鈀0.1份,通氫氣攪拌反應(yīng)2小時,過濾,濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5份,混合液用乙酸乙酯10份提取3次,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃50份、無水氯化鎂0.01份,攪拌,加入乙縮醛二乙醇20份和對甲苯磺酸0.5份,升溫至75V,反應(yīng)20小時,加入碳酸氫鈉0.2份,在室溫下攪拌I小時,加水10份,將混合物用乙酸乙酯10份提取3次,合并有機層,濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃100份、無水氯化鋁0.1份、氫化鋁鋰I份,攪拌I小時,冰浴冷卻,過濾,濃縮,剩余物加甲醇20份溶解,加入碳酸鉀4份,室溫攪拌4小時,濃縮,剩余物加水20份,用乙酸乙酯20份提取3次,合并有機層,過濾,濾液濃縮,結(jié)晶,加入二甲氧基乙烷20份,攪拌溶解,冰浴冷卻,加入無水吡啶I份和亞硫酰氯I份,室溫攪拌反應(yīng)3小時,加入乙醚10份,沉淀,過濾,濾液濃縮,結(jié)晶,加入無水四氫呋喃10份、鎂0.1份、冰浴冷卻,加入碘化亞銅0.1份、丙醇酸內(nèi)酯0.2份、攪拌反應(yīng)I小時,加氯化銨水溶液2份,用lmol/L鹽酸調(diào)pH至4,用乙醚10份提取5次,合并乙醚層,濃縮,結(jié)晶,加入飽和的重氮甲烷的乙醚溶液20份,攪拌反應(yīng)10分鐘,將反應(yīng)混合物濃縮,得到油狀物,用甲醇5份溶解,加入lmol/L鹽酸2份,將混合物在室溫下攪拌3小時,將反應(yīng)混合物濃縮后,加水I份,用乙酸乙酯5份提取3次,合并乙酸乙酯層,濾液濃縮,結(jié)晶,加入二甲基甲酰胺2份,攪拌溶解,冰浴冷卻,加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份,攪拌反應(yīng)3小時,減壓蒸出二甲基甲酰胺,得到剩余物,加入乙酸酐5份、吡啶5份,攪拌反應(yīng)2小時,濃縮,得油狀物,加乙酸5份溶解,再加入四氫呋喃3份、水I份,在50°C攪拌14小時,濃縮,剩余物加入苯6份、吡啶0.2份,攪拌溶解,加入二甲基亞砜.0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二環(huán)已基碳二亞胺0.2份,攪拌反應(yīng)20小時,沉淀,過濾,濾液濃縮,加入二甲氧基乙烷30份,溶解,在氬氣保護下加入氫化鈉0.1份,3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯I份,室溫攪拌I小時,用乙酸調(diào)pH至7,濃縮,剩余物加入戊烷I份、乙醚I份,沉淀,過濾,濾液濃縮得油狀物,加入甲醇7份,攪拌溶解,加入氯化鋪0.1份,冰浴冷卻,加硼氫化鈉0.01份,攪拌10分鐘,加入飽和碳酸氫鈉溶液2份,繼續(xù)攪拌10分鐘,濃縮,剩余物加入乙酸乙酯4份,沉淀,過濾,濾液濃縮,得油狀物,加入無水甲醇5份,攪拌溶解,加入4.8mol/L甲醇鈉0.001份,室溫攪拌反應(yīng)2小時,用乙酸調(diào)pH至.7,濃縮,剩余物加乙酸乙酯20份溶`解,過濾,濾液濃縮,得油狀物,加入甲醇5份,攪拌溶解,加入lmol/L氫氧化鈉I份,升溫至30°C,保溫反應(yīng)20小時,濃縮,剩余物加水I份,用鹽酸調(diào)PH至4,混合物用乙酸乙酯5份提取3次,濾液濃縮,得貝前列素,加水5份,用lmol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8,迅速冷卻至2°C,減壓濃縮,過濾,干燥,得貝前列素鈉二水化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種貝前列素鈉化合物及其制備方法,其特征是選用混合催化劑與優(yōu)化反應(yīng)條件進行合成,獲得了一種新的貝前列素鈉化合物及其制備方法,產(chǎn)品收率高,純度好,雜質(zhì)低,產(chǎn)品穩(wěn)定性好,有效期延長,取得了滿意效果。
文檔編號C07D307/93GK103242274SQ20131019193
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月22日
發(fā)明者孫威 申請人:孫威