一種比阿培南的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種比阿培南的制備工藝，包括以下步驟：雙(6，7二氫-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑內(nèi)鎓-6-基)二硫二氯化物的制備；二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑內(nèi)鎓氯化物的制備；(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯氯化物的制備；比阿培南的制備；比阿培南的精制。本發(fā)明工藝簡單，無需特殊設(shè)備，溶劑可回收利用，降低了工業(yè)生產(chǎn)成本；本發(fā)明產(chǎn)品收率高。
【專利說明】—種比阿培南的制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種比阿培南的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]碳青霉烯抗生素是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一類廣譜抗生素，其抗菌活性強(qiáng)， 對需氧菌與厭氧菌均有良好抗菌作用，對P -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，特別適用于多種細(xì)菌，尤其是需氧菌和厭氧菌混合感染，且對靜止?fàn)顟B(tài)細(xì)菌亦有殺滅作用。此外由于此類藥物不良反應(yīng)較少，應(yīng)用時(shí)間較短，抗藥性還沒明顯加強(qiáng)，因此有時(shí)被用做是對抗細(xì)菌的最后一道防線，在醫(yī)院重癥感染治療中有著重要作用。比阿培南，英文名為“Biapenem”，化學(xué)名稱為 “6- [ [ (4R，5S，6S) -2-羧基-6- ((IR)-1-羥乙基)_4_ 甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0] 庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-雙氫-5H-哌唑酮[l，2-a] [1,2,4]三氮雜-4-內(nèi)鹽”。臨床廣泛應(yīng)用于革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性需氧菌好厭氧菌引起的急慢性感染，對革蘭陰性菌的活性優(yōu)于亞胺培南，對革蘭陽性菌的活性與亞胺培南相似，對整形手術(shù)感染、婦科感染以及耳鼻喉感染均有較好的療效。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)比阿培南的制備工藝純度低，溶劑使用量大，增加了回收溶劑的成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種比阿培南的制備工藝。
[0005]本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0006]一種比阿培南的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟:
[0007](I)雙(6，7二氫-511-吡唑[l，2-a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鎗_6_基)二硫二氯化物的制備:加入雙(4-吡唑烷基)二硫化物二鹽酸鹽、碳酸氫鉀、水，冰浴冷卻，溫度達(dá)到0°C，加入乙氧甲亞胺鹽酸鹽，攪拌lh，加鹽酸調(diào)pH至3-4，減壓蒸干，加入乙醇溶解，抽濾，除去不溶物，蒸干濾液，得淡黃色油狀物，加乙醇溶解活性炭脫色，緩慢冷卻析晶，得淺黃色固體；
[0008](2) 二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2- a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物(巰基側(cè)鏈)的制備:加入步驟(1)所得產(chǎn)物、四氫呋喃、水，冰浴冷卻，溫度達(dá)到o°c，加入三丁基膦，繼續(xù)攪拌2h，減壓蒸去四氫呋喃，萃取合并有機(jī)相，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，活性炭脫色，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物；
[0009](3) (lR，5S，6S)-2_[(6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2_ a ] [1，2，4]三唑 _6_ 基)硫基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯氯化物(硝基芐保護(hù)比阿培南)的制備:加入二甲基甲酰胺、乙腈冰浴冷卻，加入e-METOE，巰基側(cè)鏈，緩慢滴加N， N- 二異丙基乙胺，攪拌3h，抽濾，真空干燥得(IR，5S，6S) _2-[ (6，7- 二氫-5H-吡唑并[1， 2-a ] [1,2,4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉_2_烯_3_羧酸對硝基芐酯氯化物；
[0010](4)比阿培南的制備:加入磷酸緩沖液，攪拌加入步驟(3)得到的硝基芐保護(hù)比阿培南、鋅粉，繼續(xù)攪拌2h，用硅藻土過濾除去不溶物，濾液用HCl調(diào)至pH為5.5，減壓濃縮得粘稠液體，こ醇/水結(jié)晶，得到粗比阿培南；[0011](5)比阿培南的精制:加入去離子水，比阿培南，攪拌溶解，加入活性炭脫色，溶解過濾，濾液冷卻至室溫，攪拌，加入こ醇析晶，過濾，50°C真空干燥，得到高純度的比阿培南。[0012]所述步驟(1)中雙(4-吡唑烷基)二硫化物二鹽酸鹽、碳酸氫鉀、こ氧甲亞胺鹽酸鹽、水的質(zhì)量比為 0.6-0.7:1:2.5-3:14.5-15.5。[0013]所述步驟(2)中四氫呋喃、水、雙(6，7 二氫-5H-吡唑[1，2_ a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鐵-6-基)二硫二氯化物、三丁基膦的質(zhì)量比為 3.5-4.5:3.7-4.3:0.55-0.65:0.65-0.75。[0014]所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、こ臆、e-METOE，巰基側(cè)鏈、N，N-二異丙基こ胺的質(zhì)量比為 0.9-1.1:0.9-1.1:0.25-0.32:0.09-0.11:0.12-0.14。[0015]所述步驟⑷中硝基芐保護(hù)比阿培南、鋅粉的質(zhì)量比為0.2-0.24:1。[0016]所述步驟⑷中磷酸緩沖液的pH為5.5。[0017]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明エ藝簡單，無需特殊設(shè)備，溶劑可回收利用，降低了エ業(yè)生產(chǎn)成本；本發(fā)明產(chǎn)品收率高。
【具體實(shí)施方式】[0018]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)ー步詳細(xì)描述。[0019]實(shí)施例1[0020]一種比阿培南的制備エ藝:包括以下步驟:[0021]1、雙(6，7二氫-511-吡唑[l，2-a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鎗_6_基)二硫二氯化物(產(chǎn)物I)的制備:向IL的三ロ瓶中加入雙(4-吡唑烷基)二硫化物二鹽酸鹽14g，20g碳酸氫鉀，300ml水。冰浴冷卻，內(nèi)溫達(dá)到0°C，加入こ氧甲亞胺鹽酸鹽55g。攪拌Ih后，用鹽酸調(diào)pH至3-4，減壓蒸干，得白色固體。加入こ醇溶解，抽濾，除去不溶物。蒸干濾液，得淡黃色油狀物。加こ醇溶解活性炭脫色，緩慢冷卻析晶，得淺黃色固體12.3g，收率69%。[0022]2、二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_ a ] [1 ，2，4]三唑內(nèi)鐵氯化物(巰基側(cè)鏈)的制備:向IL的三ロ瓶中加入四氫呋喃80ml，水80ml，產(chǎn)物112.0go冰浴冷卻，內(nèi)溫達(dá)到0°C，加入三丁基膦14.0g，加畢，繼續(xù)攪拌2h。減壓蒸去四氫呋喃。用三氯甲烷萃取剩余物，分三次萃取，毎次200ml，合并有機(jī)相。將有機(jī)相減壓濃縮至干，得到淡黃色油狀物?；钚蕴棵撋?，こ醇重結(jié)晶，得微黃色固體8.6g，收率71.3%。[0023]3、(1尺，55，65)-2-[(6，7-二氫-511-吡唑并[1，2_ a ] [1，2，4]三唑 _6_ 基)硫基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯氯化物(硝基芐保護(hù)比阿培南)的制備:向IL的三ロ瓶中，加入二甲基甲酰胺80ml，こ腈80ml，冰浴冷卻。加入^ -MEPDE24.0g,巰基側(cè)鏈8.0g。緩慢滴加N，N- 二異丙基こ胺10.5g，繼續(xù)攪拌。隨著攪拌時(shí)間的増加，有大量微黃色固體析出，反應(yīng)3h后，抽濾。用三氯甲烷洗滌固體，真空干燥得產(chǎn)物18.0g，收率為85.4%0[0024]4、比阿培南的制備:向IL的三ロ瓶中加入0.35M磷酸緩沖液(pH=5.6) 500ml，攪拌加入硝基芐保護(hù)比阿培南16.0g，鋅粉80.0g。室溫繼續(xù)攪拌2小吋。用硅藻土過濾除去不溶物，濾液用HCl調(diào)至pH為5.5。減壓濃縮至干，得到粘狀液體，用こ醇/水結(jié)晶，得到微黃色粗產(chǎn)物比阿培南8.2g，收率為76.3%。[0025]5、比阿培南的精制:于無菌環(huán)境下,在100ml圓底燒瓶中加入去離子水60ml,比阿培南8.0g,升溫?cái)嚢柚寥芙?，加?.5g活性炭脫色，加熱溶解。趁熱過濾，再經(jīng)0.22 y m有機(jī)濾膜過濾，濾液冷卻到室溫，攪拌，加入30ml乙醇，析晶，冰浴冷卻。過濾，用少量冷凍乙醇洗滌固體，50°C真空干燥，得到比阿培南精制品5.80g，產(chǎn)率72.5 %。
[0026]實(shí)施例2
[0027]一種比阿培南的制備工藝:包括以下步驟:
[0028]1、雙(6，7二氫-511-吡唑[l，2-a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鎗_6_基)二硫二氯化物(產(chǎn)物I)的制備:向IL的三口瓶中加入雙(4-吡唑烷基)二硫化物二鹽酸鹽12g，20g碳酸氫鉀，310ml水。冰浴冷卻，內(nèi)溫達(dá)到0°C，加入乙氧甲亞胺鹽酸鹽60g。攪拌Ih后，用鹽酸調(diào) pH至3-4，減壓蒸干，得白色固體。加入乙醇溶解，抽濾，除去不溶物。蒸干濾液，得淡黃色油狀物。加乙醇溶解活性炭脫色，緩慢冷卻析晶，得淺黃色固體11.6g。
[0029]2、二氫-6-巰基-5H-吡唑[1,2-a ] [1,2,4]三唑內(nèi)鎗氯化物(巰基側(cè)鏈)的制備:向IL的三口瓶中加入四氫呋喃75ml，水80ml，產(chǎn)物111.0go冰浴冷卻，內(nèi)溫達(dá)到0°C， 加入三丁基膦13.0g，加畢，繼續(xù)攪拌2h。減壓蒸去四氫呋喃。用三氯甲烷萃取剩余物，分三次萃取，每次200ml，合并有機(jī)相。將有機(jī)相減壓濃縮至干，得到淡黃色油狀物。活性炭脫色，乙醇重結(jié)晶，得微黃色固體8.2g。
[0030]3、(1尺，55，65)-2-[(6，7-二氫-511-吡唑并[1，2_ a ] [1，2，4]三唑 _6_ 基)硫基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯氯化物(硝基芐保護(hù)比阿培南)的制備:向IL的三口瓶中，加入二甲基甲酰胺88ml，乙腈88ml，冰浴冷卻。加入 ^ -MEPDE22.0g,巰基側(cè)鏈8g。緩慢滴加N，N- 二異丙基乙胺10.5g，繼續(xù)攪拌。隨著攪拌時(shí)間的增加，有大量微黃色固體析出，反應(yīng)3h后，抽濾。用三氯甲烷洗滌固體，真空干燥得產(chǎn)物 16.5g。
[0031]4、比阿培南的制備:向IL的三口瓶中加入0.35M磷酸緩沖液(pH=5.6) 500ml，攪拌加入硝基芐保護(hù)比阿培南15.0g，鋅粉75.0g。室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾除去不溶物，濾液用0.1N HCl調(diào)至pH為5.5。減壓濃縮至干，得到粘狀液體，用乙醇/水結(jié)晶， 得到微黃色粗產(chǎn) 物比阿培南7.6。
[0032]5、比阿培南的精制:于無菌環(huán)境下，在100ml圓底燒瓶中加入去離子水60ml，比阿培南7.0g,升溫?cái)嚢柚寥芙?，加?.5g活性炭脫色，加熱溶解。趁熱過濾，再經(jīng)0.22 y m有機(jī)濾膜過濾，濾液冷卻到室溫，攪拌，加入30ml乙醇，析晶，冰浴冷卻。過濾，用少量冷凍乙醇洗滌固體，50°C真空干燥，得到比阿培南精制品4.9g。
【權(quán)利要求】
1.一種比阿培南的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟:(1)雙(6，7二氫-511-吡唑[1,2-a] [1,2,4]三唑內(nèi)鎗_6_基)二硫二氯化物的制備: 加入雙(4-吡唑烷基)二硫化物二鹽酸鹽、碳酸氫鉀、水，冰浴冷卻，溫度達(dá)到(TC，加入乙氧甲亞胺鹽酸鹽，攪拌lh，加鹽酸調(diào)pH至3-4，減壓蒸干，加入乙醇溶解，抽濾，除去不溶物，蒸干濾液，得淡黃色油狀物，加乙醇溶解活性炭脫色，緩慢冷卻析晶，得淺黃色固體；(2)二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2- a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物(巰基側(cè)鏈)的制備: 加入步驟(1)所得產(chǎn)物、四氫呋喃、水，冰浴冷卻，溫度達(dá)到0°C，加入三丁基膦，繼續(xù)攪拌 2h,減壓蒸去四氫呋喃，萃取合并有機(jī)相，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，活性炭脫色，乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鎗氯化物；(3)(lR，5S，6S)-2-[(6，7- 二氫-5H-吡唑并[1，2-a ] [1，2，4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-l-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯氯化物(硝基芐保護(hù)比阿培南)的制備:加入二甲基甲酰胺、乙腈冰浴冷卻，加入e-METOE，巰基側(cè)鏈，緩慢滴加N， N- 二異丙基乙胺，攪拌3h，抽濾，真空干燥得(IR，5S，6S) _2-[ (6，7- 二氫-5H-吡唑并[1， 2-a ] [1,2,4]三唑-6-基)硫基-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉_2_烯_3_羧酸對硝基芐酯氯化物；(4)比阿培南的制備:加入磷酸緩沖液，攪拌加入步驟(3)得到的硝基芐保護(hù)比阿培南、鋅粉，繼續(xù)攪拌2h，用硅藻土過濾除 去不溶物，濾液用HCl調(diào)至pH為5.5，減壓濃縮得粘稠液體，乙醇/水結(jié)晶，得到粗比阿培南；(5)比阿培南的精制:加入去離子水，比阿培南，攪拌溶解，加入活性炭脫色，溶解過濾，濾液冷卻至室溫，攪拌，加入乙醇析晶，過濾，50°C真空干燥，得到高純度的比阿培南。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備工藝，其特征在于，所述步驟(1)中雙(4-批唑烷基)二硫化物二鹽酸鹽、碳酸氫鉀、乙氧甲亞胺鹽酸鹽、水的質(zhì)量比為0.6-0.7:1:2.5-3:14.5-15.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備工藝，其特征在于，所述步驟(2)中四氫呋喃、7jC、雙(6，7二氫-511-吡唑[l，2-a ] [1，2，4]三唑內(nèi)鎗_6_基)二硫二氯化物、三丁基膦的質(zhì)量比為 3.5-4.5:3.7-4.3:0.55-0.65:0.65-0.75。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備工藝，其特征在于，所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、乙腈、P -METOE，巰基側(cè)鏈、N，N- 二異丙基乙胺的質(zhì)量比為0.9-1.1:0.9-1.1:0.25-0.32:0.09-0.11:0.12-0.14。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備工藝，其特征在于，所述步驟(4)中硝基芐保護(hù)比阿培南、鋅粉的質(zhì)量比為0.2-0.24:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備工藝，其特征在于，所述步驟(4)中磷酸緩沖液的pH為5.5。
【文檔編號(hào)】C07D519/06GK103570750SQ201310586616
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】周如國 申請人:安徽悅康凱悅制藥有限公司