專利名稱：一種培南類抗生素中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種培南類抗生素中間體(3R, 4R) -4-乙酰氧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]_1_甲氧苯基_2_氮雜環(huán)丁酮的制備方法。
背景技術(shù)：
培南類抗生素是迄今已知抗菌藥物中抗菌譜最廣、抗菌作用最強(qiáng)的一類抗生素。這類抗生素能選擇性地與細(xì)菌膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)結(jié)合，使之不能交聯(lián)，而造成細(xì)胞壁的缺損，致使細(xì)菌細(xì)胞破裂而死亡。培南類抗生素對(duì)人體細(xì)胞的毒性很低，在其有效抗菌濃度內(nèi)對(duì)人體細(xì)胞無影響。具有超廣譜、半衰期長(zhǎng)、高效能的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。在培南類抗生素的制備中，關(guān)鍵母核4-AA占有非常重要的地位，其研發(fā)難度較大，工藝較復(fù)雜，其中(3R，4R) -4-乙酰氧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]_1_甲氧苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(結(jié)構(gòu)式如式I所示)是用來制備4-AA的一個(gè)重要中間體。有關(guān)這一中間體的合成報(bào)道，大多采用由(3R，4R) -4-羧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧代_乙基]-1-甲氧苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(結(jié)構(gòu)式如式II所示)經(jīng)氧化脫羧，進(jìn)而乙酰氧化制得。
權(quán)利要求
1.一種培南類抗生素中間體式I化合物的制備方法，其包括以下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑選自高錳酸鉀、溴酸鈉或過硫酸銨時(shí)，其摩爾用量是式II化合物的1.05 3倍；所述氧化劑為雙氧水時(shí)，其摩爾用量是式II化合物的6.0 9.0倍；所述催化劑的質(zhì)量是式II化合物質(zhì)量的0.05 0.25倍；所述助催化劑的摩爾用量是式II化合物的0.5 3.5倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑選自高錳酸鉀、溴酸鈉或過硫酸銨時(shí)，其摩爾用量是式II化合物的1.5 2.5倍；所述催化劑的質(zhì)量是式II化合物的0.1 0.2倍；所述助催化劑的摩爾用量是式II化合物的1.2 2.8倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑選自高錳酸鉀或雙氧水；所述催化劑選自醋酸銅或二氧化錳；所述助催化劑為醋酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為40 65°C，所述反應(yīng)的時(shí)間為0.5 3小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為45 55°C，所述反應(yīng)的時(shí)間為I 2小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溶劑為醋酸和選自四氯化碳、二氯甲烷、醋酸酐中的一種或多種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溶劑為醋酸和醋酸酐的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述醋酸和醋酸酐的體積比為1.5 10.0:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步包括淬滅反應(yīng)，所使用的淬滅試劑選自亞硫酸鈉、多聚甲醛或硫脲。
全文摘要
本發(fā)明提供一種培南類抗生素中間體(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮雜環(huán)丁酮的制備方法，其包括在催化劑和助催化劑存在下，由(3R,4R)-4-羧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮雜環(huán)丁酮與氧化劑反應(yīng)制得；所述氧化劑選自高錳酸鉀、溴酸鈉、雙氧水或過硫酸銨；所述催化劑選自醋酸銅、醋酸錳、硝酸鈰銨或二氧化錳；所述助催化劑選自醋酸鈉或醋酸鉀。本發(fā)明的制備方法采用常規(guī)試劑，不使用有毒金屬或貴金屬參與反應(yīng)，活性高、選擇性好，產(chǎn)物的收率和純度高；反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F7/18GK103242361SQ201310195149
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月23日
發(fā)明者潘慶華, 錢廣, 唐鶴, 金則兵, 李洪明, 李維金 申請(qǐng)人:浙江海翔川南藥業(yè)有限公司, 浙江海翔藥業(yè)股份有限公司