一種阿昔洛韋的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種阿昔洛韋的制備方法，屬于有機(jī)化合物合成領(lǐng)域。所述方法以鳥(niǎo)嘌呤核苷作為起始原料，經(jīng)過(guò)酰化、縮合、水解反應(yīng)制得阿昔洛韋。與現(xiàn)有技術(shù)相比較而言，本發(fā)明所述的合成方法原料來(lái)源穩(wěn)定且豐富，受市場(chǎng)波動(dòng)影響小，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，三廢少，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
【專利說(shuō)明】一種阿昔洛韋的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及阿昔洛韋的合成工藝，屬有機(jī)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]阿昔洛韋(ACV)，又名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，英文名acyclovir，化學(xué)名為9_[ (2-羥基乙氧基)甲基]-鳥(niǎo)嘌呤，為一種高效廣譜的抗病毒藥，1981年英國(guó)首先合成應(yīng)用，現(xiàn)在已被列入我國(guó)國(guó)家基本治療藥物，市場(chǎng)需求量大。該藥對(duì)I型及II型單純皰疹及帶狀水痘病毒高度有效，隨著人們研究的深入，該類藥物還可以應(yīng)用于抗HIV病毒。
[0003]關(guān)于阿昔洛韋的合成方法和生產(chǎn)工藝的研究一直受到人們的重視，至今已有多種合成方法:
I)以2-氯-6-碘嘌呤為原料，先與三甲基硅氧乙基碘甲醚縮合生成2-氯-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6-碘嘌呤，再在K2CO3作用下使6位碘被氧雜化，加壓使2位氯氨化得產(chǎn)品，總收率60%。該工藝在第I步中要求-78 °C的低溫和嚴(yán)格無(wú)水條件。
[0004]2)以2，6，9位硅烷化的鳥(niǎo)嘌呤為原料，與2-氧雜-1，4_ 丁二醇二乙酯(0BDDA)，在碘和磷酸鹽的催化下縮合成為9-位取代的產(chǎn)物，然后再水解得產(chǎn)物，收率35%，收率較低。
[0005]3)以鳥(niǎo)嘌呤為原料，先經(jīng)過(guò)乙?；蒒2，N9-雙乙酰鳥(niǎo)嘌呤(DAG)，然后與2-氧雜-1，4- 丁二醇二乙酯縮合生成雙乙酰阿昔洛韋(DACV)，再水解得目標(biāo)產(chǎn)物，但在縮合過(guò)程中會(huì)生成7位雙乙酰阿昔洛韋(7-DACV)，增加產(chǎn)品純化難度，影響產(chǎn)品收率的穩(wěn)定性和
產(chǎn)品質(zhì)量。
[0006]4)以2-氨基-6-氯嘌呤為原料，經(jīng)硅烷化后，與乙酰溴代甲氧乙酯縮合，水解得目標(biāo)產(chǎn)物，收率64%。要用到劇毒試劑Hg(CN)2，對(duì)環(huán)境和工人危害較大。
[0007]雖然阿昔洛韋的生產(chǎn)工藝日漸成熟，非常遺憾的是，現(xiàn)有工藝普遍還存在以下問(wèn)題:原料價(jià)格昂貴，用到有毒試劑，反應(yīng)條件要求苛刻，產(chǎn)品品質(zhì)低、收率低，產(chǎn)品分離純化困難等。以上弊端使得阿昔洛韋原料藥的合成工藝難于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是在于克服已有技術(shù)的不足，提供一種反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單安全，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)阿昔洛韋原料藥的合成工藝。
[0009]為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用鳥(niǎo)嘌呤核苷作為起始原料，依次經(jīng)過(guò)酰化、縮合、氨解反應(yīng)制得高質(zhì)量的阿昔洛韋原料藥，具體技術(shù)方案如下:
【權(quán)利要求】
1.一種阿昔洛韋合成工藝，其特征在于，通過(guò)以下步驟合成: 1)二乙酰鳥(niǎo)嘌呤的合成 將鳥(niǎo)嘌呤核苷、醋酐、硼酸加入反應(yīng)釜中，升溫至110°c — 120°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束降溫；減壓蒸餾出部分反應(yīng)液；降溫，放料離心分離，用醋酐淋洗，干燥，得二乙酰鳥(niǎo)嘌呤； 2)二乙酰阿昔洛韋的制備 將甲苯、二乙酰鳥(niǎo)嘌呤、催化劑投入反應(yīng)釜內(nèi)，緩慢升溫至回流，分水，滴加2-氧雜-1，4- 丁二醇二乙酯后，繼續(xù)保溫回流，檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，蒸出反應(yīng)部分反應(yīng)液，降溫，離心，洗滌，得二乙酰阿昔洛韋粗品；將粗品和甲醇投入反應(yīng)釜內(nèi)，回流洗滌，降溫，離心分離得到二乙酰阿昔洛韋； 所使用的催化劑為無(wú)水氯化鋅、三氯化鋁、萘磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸中的一種或兩種； 3)阿昔洛韋的合成 將二乙酰阿昔洛韋和氨 水加入到反應(yīng)釜中，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫，過(guò)濾，得到阿昔洛韋原料藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔洛韋合成工藝，其特征在于，硼酸與鳥(niǎo)嘌呤核苷的重量比為 1:0.001 ~0.01。
【文檔編號(hào)】C07D473/18GK103664944SQ201310696447
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】張京玉, 買文超, 祝海奇, 武紅霞, 許超, 李元果 申請(qǐng)人:新鄉(xiāng)市惟德化工有限公司