一種制備7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的方法，以7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯為起始原料，包括以下步驟：（1）氯化，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯；（2）脫除C-4位的二苯甲基，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸；（3）脫除C-7位的苯乙?；?，得到7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸。整個(gè)工藝路線反應(yīng)條件溫和，所用原料便宜易得，避免了使用危害嚴(yán)重的物質(zhì)，污染小，節(jié)省能源，產(chǎn)品收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種制備7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的方法，7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸是制備頭孢菌素抗生素頭孢克洛的關(guān)鍵母核，簡(jiǎn)稱7-ACCA。頭孢克洛是一種口服廣譜頭孢菌素抗生素，具有療效好、安全、致敏性低等優(yōu)點(diǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢克洛由于療效好、安全、致敏性低，適合于各類人群，有兒童抗生素美稱。目前，我國(guó)的頭孢克洛主要依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)產(chǎn)量不高，主要原因是生產(chǎn)頭孢克洛的母核7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的技術(shù)不成熟，不能大批量生產(chǎn)，制約了頭孢克洛生產(chǎn)的發(fā)展。制備7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸主要以7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯或7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸對(duì)硝基芐酯做為初始原料?，F(xiàn)有的制備7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯和7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸對(duì)硝基芐酯的工藝技術(shù)，一種是用青霉素G鉀擴(kuò)環(huán)轉(zhuǎn)化的方法，一種是用7-APA改造轉(zhuǎn)化的方法。
[0003]在申請(qǐng)公布號(hào)為CN 103387584 A的專利申請(qǐng)中所述的7-ACCA制備方法中，從3-羥基頭孢到7-ACCA的工藝路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種制備7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的方法，包括以下步驟: 步驟一:7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯(II)與脫水的二甲基甲酰胺和氯化亞砜、二甲基砜反應(yīng)，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯(III)，反應(yīng)完成后，降溫冷卻，對(duì)得到的7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯固體過濾，并用少量清水清洗，然后真空干燥； 步驟二: 7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯(III)用對(duì)甲酚脫除二苯甲基，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸(IV)，反應(yīng)完成后，萃取、濃縮、結(jié)晶，對(duì)晶體過濾、干燥； 步驟三:7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸(IV)用固定化青霉素G?；窱PA-750 ,脫除苯乙酸基，得到廣品7-氨基-3-氯-3-頭抱環(huán)-4-羧酸(I ),反應(yīng)完成后，結(jié)晶、過濾、真空干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟一中，用料質(zhì)量配比為:7_苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯:脫水的二甲基甲酰胺:氯化亞砜:二甲基砜=1:5-40:0.3-3:0.005-0.016，反應(yīng)溫度為0-30°C，反應(yīng)時(shí)間為2-8小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟二中，用料質(zhì)量配比為:7_苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸二苯甲酯:對(duì)甲酚=1 =2-10,反應(yīng)溫度為45-50°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5-2小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟三中，反應(yīng)在稀硼酸水溶液中進(jìn)行，硼酸水溶液的濃度為0.05mol/L ;用料質(zhì)量配比為:7_苯乙酰氨基_3_氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸:固定化青霉素G?；窱PA-750:硼酸水溶液=1:0.65-1:12 -18 ;反應(yīng)時(shí)持續(xù)加入濃度為5mol/L的氨水控 制PH值在7.8-8.2，反應(yīng)溫度為26_34°C，反應(yīng)時(shí)間1_2小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D501/59GK103694257SQ201310723331
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月25日
【發(fā)明者】邵天, 邵新生 申請(qǐng)人:河北愛弗特精細(xì)化工有限責(zé)任公司