一種氯法拉濱的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氯法拉濱的合成方法，包括如下步驟：1）式(Ⅰ)化合物溶解于二氯甲烷中、加入溴化氫乙酸溶液反應(yīng)，洗滌，分出有機相，干燥，過濾，濾液待用；將2-氯腺嘌呤溶解于乙腈中，加入叔丁醇鉀和氫化鈣與上步濾液反應(yīng)，過濾，二氯甲烷洗滌，減壓濃縮蒸干，加入乙酸丁酯，攪拌，滴加甲基叔丁基醚，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，干燥得黃色固體；2）在甲醇和甲醇鈉甲醇溶液的混合溶液中加入上述黃色固體反應(yīng)，調(diào)pH至6～6.5，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得氯法拉濱粗品，加入無水乙醇，攪拌加熱至回流，溶解，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥，得目標(biāo)產(chǎn)品。本發(fā)明反應(yīng)操作簡單，易于控制，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種氯法拉濱的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氯法拉濱的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]氯法拉濱(Clofarabine)，化學(xué)名稱2_氯_9_ (2_脫氧_2_氟-β _D_呋喃核糖基)腺嘌呤，屬于一種核苷酸類似物，其經(jīng)脫氧胞苷激酶磷酸化為三磷酸鹽后，首先能有效抑制核苷酸還原酶，使DNA合成終止；而且也能抑制DNA聚合酶α，使DNA鏈不再延長，而且在人類白血病細胞中的消除更慢，因此具有更好的細胞毒性。美國FDA于2004年批準(zhǔn)氯法拉濱用于兒童頑固性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細胞白血病的治療。作為目前唯一可以特異性用于兒童白血病的化療藥，治療白血病總體反應(yīng)率高，并且很好耐受，沒有不可預(yù)知的不良反應(yīng)。它的療效好，毒副作用不大，給兒童白血病患者帶來了持續(xù)的緩解并為部分患兒接受骨髓移植創(chuàng)造了條件，是高抵抗性白血病患兒一種新的有效且耐受良好的治療選擇。
[0003]中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2006，37 (8):508_510，公開了一種氯法拉濱的合成方法；此后化工時刊2010，24 (8): 36-38，也公開了一種氯法拉濱的合成方法，這兩種方法反應(yīng)操作繁瑣，難以控制，且有較大毒性，總收率在5%-10%之間，收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種反應(yīng)操作簡單，易于控制，提高反應(yīng)收率，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的氯法拉濱的合成方法。
[0005]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn):一種氯法拉濱的合成方法，包括以下步驟:
(1)式(II )化合物的制備:
a.式(I)化合物溶解于二氯甲烷中、加入溴化氫乙酸溶液，30~35°C攪拌5~7h，反應(yīng)結(jié)束，用20%碳酸鈉溶液洗滌，分出有機相，用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，濾液待用；
【權(quán)利要求】
1.一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于:所述氯法拉濱的合成方法包括如下步驟:(1)式(II)化合物的制備:a.式(I)化合物溶解于二氯甲烷中、加入溴化氫乙酸溶液，30~35°C攪拌5~7h，反應(yīng)結(jié)束，用20%碳酸鈉溶液洗滌，分出有機相，用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，濾液待用；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于:所述步驟(1)中a中式(I )化合物二氯甲烷和溴化氫乙酸溶液的重量比為1:7.5~8.5:1.51~1.62。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于:所述步驟(1)中式(1 )化合物和2-氯腺嘌呤、乙腈、叔丁醇鉀和氫化鈣的重量比為1:0.32~0.36:1.5~1.8:0.23 ~0.24:0.096。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于:所述步驟(1)中b中乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的重量比為1:1.7~1.8:1.4~1.6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)中式(II )化合物和甲醇、甲醇鈉甲醇溶液的重量比為1:9~10:0.05~0.06。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)中氯法拉濱和無水乙醇的重量比為1:4.5~6。
【文檔編號】C07H19/173GK103665075SQ201310729876
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月26日
【發(fā)明者】唐子安, 趙志炎 申請人:南通康鑫藥業(yè)有限公司