一種他司美瓊的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種他司美瓊的合成方法，所述的合成方法為：化合物(I)經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)得到化合物(II)；惰性氣體保護(hù)下，化合物(II)與氰甲基磷酸二乙酯在堿性條件下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到化合物(III)；化合物(III)經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物(IV)；化合物(IV)經(jīng)丙?；磻?yīng)得到他司美瓊(V)；本發(fā)明路線簡單，以4?乙烯基二氫苯并呋喃為原料，經(jīng)環(huán)氧化、環(huán)丙烷化、還原和?；?步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物他司美瓊(V)，大大提高了反應(yīng)效率，縮短了反應(yīng)步驟，簡化了操作工序，為他司美瓊的合成提供了一條新的途徑；同時，本發(fā)明方法適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實(shí)際應(yīng)用價值和社會經(jīng)濟(jì)效益；。
【專利說明】
_種他司美瓊的合成方法 (一)
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及抗失眠藥物他司美瓊的新合成方法。 (二)
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明特別涉及具有顯著療效的抗失眠藥物他司美瓊的合成，他司美瓊的結(jié)構(gòu)式 如下：
[0004] 盲人非-24小時睡眠覺醒障礙是一種慢性的晝夜節(jié)律(人體生物鐘)疾病在盲人中 引起睡眠時間問題。非-24發(fā)生在完全失眠的人群中，光線不進(jìn)入他們的眼睛而他們不能使 其人體生物鐘與24小時陰暗周期同步。有此疾病人們可能難以入睡或保持睡眠，而且可能 昏昏沉沉醒來或感覺好像他們需要更多的休息。有非-24人們可能發(fā)現(xiàn)他們的睡眠模式逆 轉(zhuǎn)一一在白天需要睡覺而晚上清醒。
[0005] 2014年1月31日FDA批準(zhǔn)Vanda制藥的Hetlioz(商品名），即他司美瓊 (Tasimelteon)膠囊，褪黑激素(melatonin)MTl和MT2受體激動劑，用于治療完全失明患者 中非-24-小時睡眠覺醒障礙（"非-24"）。
[0006] 在兩項臨床試驗中，他司美瓊在若干睡眠和覺醒參數(shù)表現(xiàn)出顯著改善，包括總睡 眠時間，午睡時間和入睡時間的測量。他司美瓊在非-24臨床反應(yīng)量表(非-24CRS)與臨床總 體印象的變化量表(CGI-C)的評定結(jié)果與安慰劑對照，也有顯著改善。他司美瓊是Π )Α批準(zhǔn) 治療該疾病的第一種藥物，已獲得FDA孤兒藥資格。
[0007] 目前文獻(xiàn)報道他司美瓊的合成方法主要有以下幾種：
[0008] 1.美國專利(US5856529)以2,3_二氫苯并呋喃-4甲醛1為起始原料，經(jīng)過與丙二酸 縮合得到了中間體2,再與L-( + )_樟腦內(nèi)磺酰胺縮合、環(huán)丙烷化、還原和氧化合成關(guān)鍵中間 體6,最后通過縮合、還原和乙酰化即得到他司美瓊。
[0010] 2.、文獻(xiàn)（Elssenstat M A，Bell M R，Dambra T E.J.Med.Chem. ,1995,38(16): 547~550)和美國專利(US5856529)以3-(2-丙烯氧基)-苯甲酸甲酯1為原料經(jīng)過多步反應(yīng) 得到中間體二氫苯并呋喃丙烯酰氯2,2與(_)_2,10-樟腦磺內(nèi)酰胺3縮合得到中間體4,4經(jīng) 過成環(huán)、還原、氧化、氨化得到中間體8,8再與丙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)得到他司美瓊。
[0012] 3、專利US123389以2,3_二（羥乙基）苯酚作為原料，經(jīng)過醇羥基的?；?、成鹽、環(huán) 合、消除反應(yīng)得到4-乙烯基-2,3-二氫苯并呋喃，然后經(jīng)環(huán)丙烷化、水解、氨化、還原、?；?應(yīng)得到他司美瓊。
(三)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的是提供一種新的他司美瓊的合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的反 應(yīng)條件苛刻、操作繁瑣、收率低、成品質(zhì)量不穩(wěn)定、難以規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的問題。
[0015] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0016] -種他司美瓊的合成方法，所述的合成方法按如下步驟進(jìn)行：
[0017] (1)化合物(I)經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)得到化合物(II);
[0018] (2)惰性氣體保護(hù)下，化合物（II)與氰甲基磷酸二乙酯在堿性條件下經(jīng)環(huán)合反應(yīng) 得到化合物(III);
[0019] (3)化合物（III)經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物（IV);
[0020] (4)化合物(IV)經(jīng)丙?；磻?yīng)得到他司美瓊(V)。
[0022]具體的，本發(fā)明所述他司美瓊(V)的合成方法為：
[0023] (1)有機(jī)溶劑A中，化合物（I)在過氧化物、堿性物質(zhì)A作用下，于-5~40°C (優(yōu)選0~ 25°C)下反應(yīng)5~24h，之后反應(yīng)液A經(jīng)后處理，得到化合物（II);
[0024]步驟(1)中，所述的化合物（I)與過氧化物、堿性物質(zhì)A的物質(zhì)的量之比為1:2~8:3 ~10,優(yōu)選1:3~6:5~8;
[0025] 所述的過氧化物選自下列之一:雙氧水(30wt %~50wt %水溶液）、過氧乙酸、過氧 三氟乙酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸、過氧碳酸鈉、過硫酸氫鉀；
[0026]所述的堿性物質(zhì)A選自下列之一:碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀； [0027]所述的有機(jī)溶劑A選自：C1~C6的醇、水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或 1，2-二氯乙烷，優(yōu)選乙腈;所述有機(jī)溶劑A的體積用量以化合物（I)的質(zhì)量計為2~6mL/g;
[0028] 所述反應(yīng)液A的后處理方法可以為:反應(yīng)結(jié)束后，在冰浴條件下向反應(yīng)液A中加入 飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅過氧化物(直至用碘化鉀淀粉試紙檢測不變藍(lán)色為止），然后用 乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、飽和食鹽水洗滌后進(jìn)行減壓濃縮，濃縮物經(jīng)柱層析分離 (洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 10:1，V:V)，得到化合物（II)。
[0029] (2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(1)得到的化合物（II)溶于有機(jī)溶劑B中，加入堿性物質(zhì)B、 氰甲基磷酸二乙酯，于25~150°C (優(yōu)選70~120°C)反應(yīng)5~12h，之后反應(yīng)液B經(jīng)后處理，得 到化合物(III);
[0030] 步驟(2)中，所述的化合物（II)與堿性物質(zhì)B、氰甲基磷酸二乙酯的物質(zhì)的量之比 為1:3~12:1~3,優(yōu)選1:4~8:1~2;
[0031] 所述的堿性物質(zhì)B選自下列之一：甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、 叔戊醇鉀、正丁基鋰、六甲基二硅氨基鋰、六甲基二硅氨基鈉、六甲基二硅氨基鉀、氫化鈉、 氣基納；
[0032] 所述的有機(jī)溶劑B選自：甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲 基亞砜或N，N_二甲基甲酰胺，優(yōu)選四氫呋喃;所述有機(jī)溶劑B的體積用量以化合物（II)的質(zhì) 量計為3~10mL/g ;
[0033] 所述反應(yīng)液B的后處理方法可以為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液降至室溫，加入水（溶解 鹽），然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、飽和食鹽水洗滌后進(jìn)行減壓濃縮，濃縮物經(jīng)柱 層析分離(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 8:1，V:v)，得到化合物（III)。
[0034] (3)步驟(2)得到的化合物(III)經(jīng)催化氫化還原或還原劑還原，得到化合物(IV);
[0035] 步驟(3)中，所述催化氫化還原的方法具體為:將化合物（III)溶于有機(jī)溶劑C中， 加入加氫催化劑，通入氫氣，在〇~80°C (優(yōu)選20~50°C)、氫氣壓力2~8MPa(優(yōu)選4~6MPa) 下反應(yīng)3~24h，之后濾除加氫催化劑，濾液減壓蒸除溶劑，得到化合物(IV);
[0036] 所述的加氫催化劑為雷尼鎳、鈀碳或鉑碳;所述加氫催化劑的質(zhì)量用量為化合物 (III)質(zhì)量的5%~30%，優(yōu)選10%~20% ;
[0037] 所述還原劑還原的方法具體為:有機(jī)溶劑C中，化合物(III)在還原劑體系作用下， 于0~35 °C (優(yōu)選5~15 °C)反應(yīng)1~5h，之后反應(yīng)液C經(jīng)常規(guī)后處理，得到化合物（IV);
[0038]所述的還原劑體系選自下列(a)~（c)之一：
[0039] (a)無水氯化鎳與硼氫化物體系:所述無水氯化鎳的質(zhì)量用量為化合物（III)質(zhì)量 的0.5~1.5倍(優(yōu)選0.7~1倍），所述化合物(III)與硼氫化物的物質(zhì)的量之比為1:2~6，優(yōu) 選2~4;所述的硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鈣、氰基硼 氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉中的至少一種；
[0040] (b)雷尼鎳與氫氧化鈉、硼氫化物體系：所述雷尼鎳的質(zhì)量用量為化合物（III)質(zhì) 量的5%~30% (優(yōu)選10%~20% )，所述化合物（III)與氫氧化鈉、硼氫化物的物質(zhì)的量之 比為1 :〇. 1~0.6:1~6,優(yōu)選1:0.2~0.4:2~4;所述的硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、 硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鈣、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉中的至少一種；
[0041] (c)單一氫化鋁鋰體系:所述化合物（III)與氫化鋁鋰的物質(zhì)的量之比為1:1~4， 優(yōu)選1:2~3;
[0042]所述催化氫化還原或還原劑還原的方法中，所述的有機(jī)溶劑C選自：甲醇、乙醇、異 丙醇、丙醇、丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸異丙酯;所述有機(jī)溶劑C的體 積用量以化合物（III)的質(zhì)量計為1~5mL/g。
[0043] (4)將步驟(3)得到的化合物(IV)溶于有機(jī)溶劑D中，加入堿性物質(zhì)C、丙?；噭?， 于-10~60°C (優(yōu)選0~20°C)反應(yīng)3~10h，之后反應(yīng)液D經(jīng)后處理，得到他司美瓊(V);
[0044] 步驟(4)中，所述的化合物（IV)與丙?；噭A性物質(zhì)C的物質(zhì)的量之比為1:1~ 2:1~4,優(yōu)選1:1~1.5:1~3;
[0045] 所述的丙?；噭┻x自：丙酰氯、丙酸酐或丙酸；
[0046]所述的堿性物質(zhì)C為有機(jī)堿或無機(jī)堿，所述的有機(jī)堿為二乙胺、三乙胺、二異丙胺、 二異丙基乙基胺、吡啶、2,6_甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基嗎啉中的一種或兩種 以上任意比例的混合物;所述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鈣中的一種或兩種以上任意比例的混合物；
[0047]所述的有機(jī)溶劑D選自：甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、丙 酮、二氯甲烷、氯仿或1，2_二氯乙烷;所述有機(jī)溶劑D的體積用量以化合物(IV)的質(zhì)量計為1 ~5mL/g;
[0048]所述反應(yīng)液D的后處理方法可以為:反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液D中加入水(溶解鹽），然 后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、飽和食鹽水洗滌后進(jìn)行減壓濃縮，濃縮物經(jīng)柱層析 (洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 5:1，V:v)分離，得到他司美瓊(V)。
[0049]本發(fā)明中，術(shù)語"反應(yīng)液A"、"反應(yīng)液B"、"反應(yīng)液(Τ'、"反應(yīng)液D"沒有特殊的含義，標(biāo) 記為"A"、"Β"、"(Τ'、"D"是用于區(qū)分不同反應(yīng)步驟中所提到的反應(yīng)液;術(shù)語"有機(jī)溶劑Α"、"有 機(jī)溶劑Β"、"有機(jī)溶劑f、"有機(jī)溶劑D"、"堿性物質(zhì)Α"、"堿性物質(zhì)Β"、"堿性物質(zhì)f與之同理。
[0050] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下：
[0051] 本發(fā)明路線簡單，以4-乙烯基二氫苯并呋喃為原料，經(jīng)環(huán)氧化、環(huán)丙烷化、還原和 ?；?步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物他司美瓊(V)，大大提高了反應(yīng)效率，縮短了反應(yīng)步驟，簡化了 操作工序，為他司美瓊的合成提供了一條新的途徑。同時，本發(fā)明方法具有反應(yīng)條件溫和、 操作簡便、收率高、選擇性好、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量好的優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大 的實(shí)際應(yīng)用價值和社會經(jīng)濟(jì)效益。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0052] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此。
[0053]實(shí)施例1:化合物(II)的制備
[0054] 取100mL單口燒瓶，依次加入4-乙烯基-2，3-二氫苯并呋喃（5.0g，34.2mmol)，乙腈 (25mL)，30 %雙氧水(20 · 8mL)，碳酸氫鈉（11 · 5g，136 · 8mL)，室溫下攪拌1 Oh，TLC監(jiān)控反應(yīng)完 全。冰浴條件下滴加飽和亞硫酸氫鈉溶液淬滅，然后再用乙酸乙酯（1 〇〇mL)萃取，有機(jī)相用 水(50mL)、飽和食鹽水(30mL)洗滌，減壓濃縮，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚= 10:1， v:v)純化，得黃色液體化合物(II)5.0g，收率為91 %。
[0055] 4 匪R(500MHz，CDC13) :S = 2.84(dd，Ji = 2.6Hz，j2 = 5.6Hz，lH)，3.14(dd，Ji = 4.2Hz j2 = 5.6Hz,lH),3.27(t ,J = 8.7Hz,2H),3.84-3.86(m,lH),4.60(t ,J = 8.8Hz,2H), 6.71- 6.76(m,2H),7.12(t ,J = 7.9Hz,lH).
[0056] 實(shí)施例2:化合物(II)的制備
[0057] 取50mL單口燒瓶，加入4-乙烯基-2，3-二氫苯并呋喃（3 . Og，20.5mmol)，二氯甲烷 (151111^)，碳酸鉀（15.68，113.〇1]1111〇1)，室溫下邊攪拌邊加入60%間氯過氧苯甲酸（10.6區(qū)， 61.5mmol)固體，攪拌反應(yīng)10h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。滴加飽和亞硫酸氫鈉溶液進(jìn)行淬滅，然后 再用乙酸乙酯（50mL)萃取，有機(jī)相用水(30mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，減壓濃縮，柱層析 (洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=10:1， V:V)純化，得到黃色液體化合物（11)2.7g，收率為 80% 〇
[0058] 4 匪R(500MHz，CDC13) :S = 2.84(dd，Ji = 2.6Hz，j2 = 5.6Hz，lH)，3.14(dd，Ji = 4.2Hz j2 = 5.6Hz,lH),3.27(t ,J = 8.7Hz,2H),3.84-3.86(m,lH),4.60(t ,J = 8.8Hz,2H), 6.71- 6.76(m,2H),7.12(t ,J = 7.9Hz,lH).
[0059] 實(shí)施例3:化合物(III)的制備
[0060] 取50mL三口燒瓶，將化合物（II) (2.Og，12.3mmol)完全溶于四氫呋喃（15mL)，加入 氰甲基磷酸二乙酯(2.2g，12.4mmol)，甲醇鈉(5.3g，98. lmmol)，抽真空并氮?dú)獗Ｗo(hù)，在80°C 下回流，反應(yīng)8h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（10mL)，然后用乙酸乙酯 (50mL)萃取，萃取所得有機(jī)相用水(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗滌。收集有機(jī)相減壓濃縮得 到棕色粘稠物，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)純化，得到白色固體2. lg，收 率 92 %。
[0061] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ = 5·4，14·3,22·7,28·3， 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0062] 實(shí)施例4:化合物(III)的制備
[0063] 取50mL三口燒瓶，將化合物（II) (2.5g，15.4mmol)完全溶于四氫呋喃（15mL)，加入 氰甲基磷酸二乙酯(2.78，15.41111]1〇1)，叔丁醇鈉(8.58,77.0_31)，抽真空并氮?dú)獗Ｗo(hù)，在80 °C下回流，反應(yīng)6h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（15mL)，然后用乙酸乙酯 (50mL)萃取，萃取所得有機(jī)相用水(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗滌。收集有機(jī)相減壓濃縮得 到棕色粘稠物，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)純化，得到白色固體2.3g，收 率 81 %。
[0064] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0065] 實(shí)施例5:化合物（III)的制備
[0066] 取50mL三口燒瓶，將化合物（II) (1.5g，9.3mmo 1)完全溶于四氫呋喃（lOmL)，加入 氰甲基磷酸二乙酯（1.7g，9.3mmol)，正丁基鋰（1.8g，27.9mmol)，抽真空并氮?dú)獗Ｗo(hù)，在80 °C下回流，反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（8mL)，然后用乙酸乙酯 (40mL)萃取，萃取所得有機(jī)相用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。收集有機(jī)相減壓濃縮得 到黃色粘稠物，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚=8:1，v: v)純化，得到白色固體1.5g，收 率 87%〇
[0067] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0068] 實(shí)施例6:化合物（III)的制備
[0069] 取50mL三口燒瓶，將化合物（II) (2.2g，13.6mmol)完全溶于四氫呋喃（15mL)，加入 氰甲基磷酸二乙酯(2.4g，13.6mmol)，氫化鈉（1.3g，54.4mmol)，抽真空并氮?dú)獗Ｗo(hù)，在80°C 下回流，反應(yīng)7h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（12mL)，然后用乙酸乙酯 (45mL)萃取，萃取所得有機(jī)相用水(30mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。收集有機(jī)相減壓濃縮得 到棕色粘稠物，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)純化，得到白色固體1.95g， 收率 78^^1^11^(1^00:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,29710^ 1 NMR(500MHz，αχη3):δ = 1.40-1 ·48(ι?，1H)，1.54-1 ·58(ι?，1H)，1.60-1 ·64(ι?，1H) ,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8.0Hz，1H)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0070] 實(shí)施例7:化合物(III)的制備
[0071] 取50mL三口燒瓶，將化合物（II) (3.1 g，19. lmmo 1)完全溶于甲苯(20mL)，加入氰甲 基磷酸二乙酯（3.4g，19.2mmol)，甲醇鈉(5. lg，95.5mmol)，抽真空并氮?dú)獗Ｗo(hù)，在115°C下 回流，反應(yīng)6h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（20mL)，然后用乙酸乙酯 (70mL)萃取，萃取所得有機(jī)相用水(35mL)、飽和食鹽水(25mL)洗滌。收集有機(jī)相減壓濃縮得 到黑色粘稠物，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)純化，得到白色固體2.7g，收 率 74%。
[0072] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0073] 實(shí)施例8:化合物(III)的制備
[0074] 取50mL三口燒瓶，將化合物（II) (2.6g，16.Ommo 1)完全溶于1，4-二氧六環(huán)(20mL)， 加入氰甲基磷酸二乙酯(2.88，16.0_31)，甲醇鈉(4.38,80.0_31)，抽真空并氮?dú)獗Ｗo(hù)，在 102°C下回流，反應(yīng)7.5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（16mL)，然后用乙酸 乙酯(60mL)萃取，萃取所得有機(jī)相用水(30mL)、飽和食鹽水(25mL)洗滌。收集有機(jī)相減壓濃 縮得到黑色粘稠物，柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚= 8:1，v:v)純化，得到白色固體 2.3g，收率 77%。
[0075] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。〇(：13):6 = 1.40-1.48(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.60-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0076] 實(shí)施例9:化合物(III)的制備
[0077] 取50mL三口燒瓶，將化合物（II) (1 · 6g，9 · 9mmol)完全溶于N，N-二甲基甲酰胺 (151111^)，加入氰甲基磷酸二乙酯（1.88，10.2_31)，甲醇鈉(2.78,50.0_31)，抽真空并氮?dú)?保護(hù)，在150 °C下回流，反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水（10mL)，然后 用乙酸乙酯(30mL)萃取，萃取所得有機(jī)相用水（15mL)、飽和食鹽水（15mL)洗滌。收集有機(jī)相 減壓濃縮得到黑色粘稠物，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 8:1，v:v)純化，得到白色 固體1.48，收率77%。
[0078] FT-IR(KBr)u:773,984,1237,1439,1457,1478,1592,1612,2238,2898,2971cm -1； 4匪1?(5001抱，。0(：13):6 = 1.44-1.49(111，1!〇，1.54-1.58(111，1!〇，1.6〇-1.64(111，1!〇,2.52-2.56(m,lH),3.27-3.31(m,2H),4.63(t ,J = 8.8Hz,2H),6.39(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 8·0Ηζ，1Η)，7.07(t，J = 8.0Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) : δ = 5.4,14.3,22.7,28.3, 71.0. 77.0.108.3.115.9.120.9.126.9.128.4.134.1，160.0;EI-MS:185.0([M]+).
[0079] 實(shí)施例10:化合物(IV)的制備
[0080] 于50mL三口燒瓶中，將化合物（III)(3.3g，17.8mmo 1)溶于無水乙醇（15mL)，加入 無水氯化鎳（2.4 g，18.5 m m ο 1)，在冰水浴中預(yù)冷至5 °C，再分次加入硼氫化鈉（1 . 3 g， 37.6mmol)，攪拌反應(yīng)3h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。ImoVL鹽酸調(diào)pH至5,減壓蒸餾除去乙醇，水相 用氨水再調(diào)pH至10，然后用乙酸乙酯（30mL)萃取2次，萃取所得有機(jī)相用水（15mL)、飽和食 鹽水(1 OmL)洗滌。減壓蒸除溶劑得到白色固體化合物（IV) 3.2g，收率95.0 %。
[0081] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0082] 實(shí)施例11:化合物（IV)的制備
[0083] 于50mL三口燒瓶中，將化合物（III)(3.5g，18· 9mmo 1)溶于甲醇（16mL)，加入Ο · 4g 雷尼鎳（靖江市宏鵬催化劑有限公司，型號：RC-2L，規(guī)格：40-60目），氫氧化鈉（0.2g， 5.0mmol)，在冰浴中預(yù)冷至0°C，分次加入硼氫化鈉（1.5g，40. lmmol)，攪拌反應(yīng)3h，TLC監(jiān)測 反應(yīng)完全。lmol/L鹽酸調(diào)pH至5,減壓蒸餾除去甲醇，水相用氨水再調(diào)pH至10,然后用乙酸乙 酯（30mL)萃取2次，萃取所得有機(jī)相用水（15mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌。減壓蒸除溶劑得 到化合物(IV)3. lg，收率87%。
[0084] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0085] 實(shí)施例12:化合物(IV)的制備
[0086] 于50mL單口燒瓶中，將化合物（III)(3.0g，15.9mmo 1)溶于乙酸乙酯（15mL)，加入 0.6g 10 %鈀碳(含水份50 % )，室溫下，抽真空，加氫氣(5MPa)攪拌反應(yīng)15h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完 全。抽濾，回收鈀碳，收集有機(jī)相減壓蒸除溶劑得到化合物(IV)2.9g，收率95%。
[0087] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0088] 實(shí)施例13:化合物(IV)的制備
[0089] 于50mL單口燒瓶中，將化合物（111)(3.(^，15.9111111〇1)溶于乙酸乙酯（151^)，加入 雷尼鎳(0.4g)，室溫下，抽真空，加氫氣(4MPa)攪拌反應(yīng)7h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。抽濾，收集有 機(jī)相減壓蒸除溶劑得到化合物(IV)2.8g，收率92%。
[0090] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0091] 實(shí)施例14:化合物(IV)的制備
[0092] 于50mL單口燒瓶中，將化合物（III)(2.Og，10.8mmo 1)溶于四氫呋喃(9mL)，在冰浴 預(yù)冷15min，加入氫化鋰鋁(0.8g，21. Ommol)，攪拌反應(yīng)0.5h，撤去冰浴，繼續(xù)攪拌3h，TLC監(jiān) 測反應(yīng)完全。在反應(yīng)液中滴加冰水至無氣泡產(chǎn)生，然后用乙酸乙酯（30mL)萃取2次，萃取所 得有機(jī)相用水（15mL)、飽和食鹽水（10mL)洗滌。收集有機(jī)相減壓蒸除溶劑得到化合物（IV) 1.8g，收率 90%。
[0093] 咕匪1?(5001!^，0)(：13)6 = 0.97((1，了 = 4.9!^，2!〇，1.38(8，1!〇，1.85(8，1!〇,2.84-2.88(m,lH),3.05-3.09(m,lH),3.15-3.18(m,2H),4.49(s,2H),6.42(d,J=7.0Hz,lH), 6.58(d ,J = 7.4Hz,lH),7.01(s,lH).
[0094] 實(shí)施例15:化合物(V)的制備
[0095] 取lOOmL單口燒瓶，將化合物（IV) (4.5g，23.8mmol)溶于二氯甲烷（20mL)中，加入 三乙胺（4.88,47.7臟〇1)，丙酰氯（2.98,32.3111111〇1)，室溫攪拌411，11(：監(jiān)測反應(yīng)完全。用乙酸 乙酯(50mL)萃取，有機(jī)相分別用2mo 1 /L鹽酸(20mL)洗三次，飽和碳酸氫鈉(20mL)洗三次，然 后再用水(25mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。有機(jī)相減壓濃縮，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石 油醚=5:1，v: v)純化，得到白色固體化合物(V)5.4g，收率92.5%。
[0096] IR( film): 985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-S1!! NMR (δΟΟΜΗζ^Ο?^)1!! NMR(500MHz，CDC13):S = 0.90-0.94(m，lH) ,0.95-1.00(m，lH)，1.18(t，J = 7.6Hz，3H)，1.32-1.36(m，lH)，l .73-1.76(m，1H)，2.22(q，J = 7.6Hz，2H)，3.22-3.26(m, 2H) ,3.28-3.37(m,2H) ,4.60(t ,J = 8.7Hz,2H) ,5.72(br s , 1H), 6.35(d ,J = 7.8Hz , 1H), 6.62(d，J = 7.9Hz，lH)，7.03(t，J = 7.9Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ = 9·9，13·4, 19.7.21.7.28.6.29.7.43.5.71.0. 106.8.115.7.126.0.128.2.138.9.159.6.173.8.
[0097] 實(shí)施例16:化合物(V)的制備
[0098] 取100mL單口燒瓶，將化合物（IV) (4· 2g，22 · 2mmo 1)溶于二氯甲烷（20mL)中，加入 三乙胺(4.5g，44.6mmo 1)，丙酸酐（3.25g，25. Ommo 1)，室溫攪拌6h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。用乙 酸乙酯(50mL)萃取，有機(jī)相分別用2mol/L鹽酸(20mL)洗三次，飽和碳酸氫鈉(20mL)洗三次， 然后再用水(25mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。有機(jī)相減壓濃縮，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯： 石油醚= 5:l，v:v)純化，得到白色固體化合物(V)4.8g，收率88%。
[0099] IR( film): 985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-S1!! NMR (δΟΟΜΗζ^Ο?^)1!! NMR(500MHz，CDC13):S = 0.90-0.94(m，lH) ,0.95-1.00(m，lH)，1.18(t，J = 7.6Hz，3H)，1.32-1.36(m，lH)，l .73-1.76(m，1H)，2.22(q，J = 7.6Hz，2H)，3.22-3.26(m, 2H) ,3.28-3.37(m,2H) ,4.60(t ,J = 8.7Hz,2H) ,5.72(br s , 1H), 6.35(d ,J = 7.8Hz , 1H), 6.62(d，J = 7.9Hz，lH)，7.03(t，J = 7.9Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ = 9·9，13·4, 19.7.21.7.28.6.29.7.43.5.71.0. 106.8.115.7.126.0.128.2.138.9.159.6.173.8.
[0100] 實(shí)施例17:化合物(V)的制備
[0101] 取100mL單口燒瓶，將化合物（1￥)(5.18,27.〇!11111〇1)溶于二氯甲烷(251^)中，加入 N-甲基嗎啉(4.4g，43. lmmo 1)，丙酰氯(2.8g，30.4mmol)，室溫攪拌5.5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。 用乙酸乙酯（50mL)萃取，有機(jī)相分別用2mol/L鹽酸(30mL)洗三次，飽和碳酸氫鈉(20mL)洗 三次，然后再用水(25mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。有機(jī)相減壓濃縮，柱層析(洗脫劑為乙酸 乙酯:石油醚= 5:1，V:V)純化，得到白色固體化合物(V)5.7g，收率87%。
[0102] IR( film): 985,1230,1459,1590,1613,1647,2926,2974,3070cm-S1!! NMR (δΟΟΜΗζ^Ο?^)1!! NMR(500MHz，CDC13):S = 0.90-0.94(m，lH) ,0.95-1.00(m，lH)，1.18(t，J = 7.6Hz，3H)，1.32-1.36(m，lH)，l .73-1.76(m，1H)，2.22(q，J = 7.6Hz，2H)，3.22-3.26(m, 2H) ,3.28-3.37(m,2H) ,4.60(t ,J = 8.7Hz,2H) ,5.72(br s , 1H), 6.35(d ,J = 7.8Hz , 1H), 6.62(d，J = 7.9Hz，lH)，7.03(t，J = 7.9Hz，lH) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ = 9·9，13·4, 19.7.21.7.28.6.29.7.43.5.71.0. 106.8.115.7.126.0.128.2.138.9.159.6.173.8.
[0103] 需要指出的是，上述實(shí)驗實(shí)施例僅為說明本發(fā)明的構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的是讓熟悉 本發(fā)明的人了解本實(shí)驗并據(jù)以實(shí)施，并不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí) 質(zhì)作出的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種他司美瓊的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步驟進(jìn)行： (1) 化合物(I)經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)得到化合物(II); (2) 惰性氣體保護(hù)下，化合物（II)與氰甲基磷酸二乙酯在堿性條件下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到 化合物(III); (3) 化合物（III)經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物（IV); (4) 化合物(IV)經(jīng)丙?；磻?yīng)得到他司美瓊(V);2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步驟(1)為： (1) 有機(jī)溶劑A中，化合物（I)在過氧化物、堿性物質(zhì)A作用下，于-5~40°C下反應(yīng)5~ 24h，之后反應(yīng)液A經(jīng)后處理，得到化合物（II); 所述的化合物(I)與過氧化物、堿性物質(zhì)A的物質(zhì)的量之比為1:2~8:3~10; 所述的過氧化物選自下列之一:雙氧水、過氧乙酸、過氧三氟乙酸、過氧苯甲酸、間氯過 氧苯甲酸、過氧碳酸鈉、過硫酸氫鉀； 所述的堿性物質(zhì)A選自下列之一:碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀； 所述的有機(jī)溶劑A選自：C1~C6的醇、水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2_ 二氯乙燒。3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑A的體積用量以化合物（I) 的質(zhì)量計為2~6mL/g。4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步驟(2)為： (2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟(1)得到的化合物（II)溶于有機(jī)溶劑B中，加入堿性物質(zhì)B、氰甲 基磷酸二乙酯，于25~150°C反應(yīng)5~12h，之后反應(yīng)液B經(jīng)后處理，得到化合物（III); 所述的化合物(Π )與堿性物質(zhì)B、氰甲基磷酸二乙酯的物質(zhì)的量之比為1:3~12:1~3; 所述的堿性物質(zhì)B選自下列之一：甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、叔戊 醇鉀、正丁基鋰、六甲基二硅氨基鋰、六甲基二硅氨基鈉、六甲基二硅氨基鉀、氫化鈉、氨基 鈉； 所述的有機(jī)溶劑B選自：甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞 砜或N，N-二甲基甲酰胺。5. 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑B的體積用量以化合物 (Π )的質(zhì)量計為3~10mL/g。6. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步驟(3)為： (3) 步驟(2)得到的化合物(III)經(jīng)催化氫化還原或還原劑還原，得到化合物(IV); 所述催化氫化還原的方法為： 將化合物（III)溶于有機(jī)溶劑C中，加入加氫催化劑，通入氫氣，在0~80°C、氫氣壓力2 ~8MPa下反應(yīng)3~24h，之后濾除加氫催化劑，濾液減壓蒸除溶劑，得到化合物(IV); 所述的加氫催化劑為雷尼鎳、鈀碳或鉑碳;所述加氫催化劑的質(zhì)量用量為化合物（III) 質(zhì)量的5%~30%; 所述還原劑還原的方法為： 有機(jī)溶劑C中，化合物（III)在還原劑體系作用下，于0~35°C反應(yīng)1~5h，之后反應(yīng)液C 經(jīng)常規(guī)后處理，得到化合物（IV); 所述的還原劑體系選自下列(a)~(c)之一： (a) 無水氯化鎳與硼氫化物體系：所述無水氯化鎳的質(zhì)量用量為化合物（III)質(zhì)量的 0.5~1.5倍，所述化合物（III)與硼氫化物的物質(zhì)的量之比為1:2~6;所述的硼氫化物選自 硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鈣、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉 中的至少一種； (b) 雷尼鎳與氫氧化鈉、硼氫化物體系：所述雷尼鎳的質(zhì)量用量為化合物（III)質(zhì)量的 5%~30%，所述化合物（III)與氫氧化鈉、硼氫化物的物質(zhì)的量之比為1:0.1~0.6:1~6; 所述的硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鈣、氰基硼氫化鈉、 三乙酰氧基硼氫化鈉中的至少一種； (c) 單一氫化鋁鋰體系:所述化合物（III)與氫化鋁鋰的物質(zhì)的量之比為1:1~4; 所述催化氫化還原或還原劑還原的方法中，所述的有機(jī)溶劑C選自：甲醇、乙醇、異丙 醇、丙醇、丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。7. 如權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑C的體積用量以化合物 (ΠΙ)的質(zhì)量計為1~5mL/g。8. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步驟(4)為： (4)將步驟(3)得到的化合物（IV)溶于有機(jī)溶劑D中，加入堿性物質(zhì)C、丙?；噭赺 10~60°C反應(yīng)3~10h，之后反應(yīng)液D經(jīng)后處理，得到他司美瓊(V); 所述的化合物(IV)與丙?；噭A性物質(zhì)C的物質(zhì)的量之比為1:1~2:1~4; 所述的丙?；噭┻x自：丙酰氯、丙酸酐或丙酸； 所述的堿性物質(zhì)C為有機(jī)堿或無機(jī)堿，所述的有機(jī)堿為二乙胺、三乙胺、二異丙胺、二異 丙基乙基胺、吡啶、2,6_甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基嗎啉中的一種或兩種以上 任意比例的混合物;所述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鈣中的一種或兩種以上任意比例的混合物； 所述的有機(jī)溶劑D選自：甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二 氯甲烷、氯仿或1，2_二氯乙烷。9. 如權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑D的體積用量以化合物 (IV)的質(zhì)量計為1~5mL/g。10. 式(III)所示的化合物：
【文檔編號】C07D307/79GK105949153SQ201610306215
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月10日
【發(fā)明人】張興賢, 宓森陽, 孫鑫哲
【申請人】浙江工業(yè)大學(xué)