β-分泌酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及螺環(huán)?；液推渥鳛棣路置诿?BACE1)活性抑制劑的用途，含有其的藥物組合物，以及使用其作為治療劑治療神經(jīng)退行性了、特征為認(rèn)知減退的紊亂、認(rèn)知損傷、癡呆和特征為產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白聚集的疾病的方法。
【專利說明】β-分泌酶抑制劑
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2012年3月5日提交的美國臨時(shí)申請系列號(hào)61/606786的權(quán)益，其全 部教導(dǎo)通過引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及螺環(huán)酰基胍和其作為β分泌酶（BACEl)活性抑制劑的用途，含有其的 藥物組合物，以及使用其作為治療劑治療神經(jīng)退行性紊亂、特征為認(rèn)知減退的紊亂、認(rèn)知損 傷、癡呆和特征為產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白沉積或神經(jīng)元纖維纏結(jié)的疾病的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] β-淀粉樣蛋白（本文也稱作"Abeta"或"Αβ "）沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是與阿 爾茨海默氏?。ˋD)有關(guān)的兩種主要的病理學(xué)表征，包括由于淀粉樣蛋白前體蛋白（APP)、 早老蛋白1和2的突變而與遺傳有關(guān)的早發(fā)性家族型，以及遲發(fā)性的偶發(fā)AD。臨床上，AD 的特征為記憶力、認(rèn)知、推理、判斷和定向的喪失。隨著疾病進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)、感覺和語言能力也 受到影響，直到發(fā)生多種認(rèn)知功能的全面損害。這些認(rèn)知喪失是逐漸發(fā)生的，但通常導(dǎo)致嚴(yán) 重的損傷并且在4-12年內(nèi)最終死亡。
[0006] β -淀粉樣蛋白沉積主要是A β肽的聚集體，A β肽則是來自APP的蛋白水解產(chǎn) 物。更具體地，作為β_淀粉樣蛋白生成途徑的一部分，Αβ肽由APP在C端被一種或多種 Y-分泌酶裂解以及在N端被β-分泌酶（BACE1，也稱為天冬氨酰蛋白酶和膜天冬氨酸蛋 白酶（memapsin)2)裂解而產(chǎn)生。
[0007] BACE活性與從APP產(chǎn)生A β肽直接相關(guān)，且研究日益表明抑制BACE能抑制A β肽 的產(chǎn)生。淀粉樣蛋白生成斑塊和血管性淀粉樣蛋白血管病也是患有21三體綜合癥（唐氏綜 合癥）、伴有荷蘭型淀粉樣蛋白變性的遺傳性腦出血（HCHWA-D)和其他神經(jīng)退行性紊亂患 者的大腦的特征。神經(jīng)原纖維纏結(jié)也發(fā)生在其他神經(jīng)退行性紊亂（包括癡呆誘導(dǎo)性紊亂） 中。
[0008] 近來，已有報(bào)道Αβ涉及青光眼中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC)凋亡的進(jìn)展中，證據(jù)是 半胱天冬酶-3-介導(dǎo)的異常淀粉樣蛋白前體蛋白加工、實(shí)驗(yàn)性青光眼中的RGC中Αβ表達(dá) 增加以及青光眼患者中玻璃體Αβ水平降低（與視網(wǎng)膜Αβ沉積一致）。淀粉樣蛋白沉積 也與患有干型年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)的患者和AMD動(dòng)物模型中的黃斑變性有關(guān)。
[0009] W02010/021680, W02011/106414 和 W02010/105179 公開了作為 β 分泌酶抑制劑 的具有螺環(huán)骨架的螺環(huán)?；摇?br> [0010] 發(fā)明簡述
[0011] 本發(fā)明提供作為BACEl抑制劑、并可用作治療特征為患者中β -淀粉樣蛋白沉積 或β-淀粉樣蛋白水平升高的疾病或紊亂的治療劑的化合物。所公開的BACEl抑制劑不僅 是高效的BACEl酶抑制劑（實(shí)驗(yàn)1)而且顯示：
[0012] (1)在細(xì)胞Αβ實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)2)中高效的抑制活性，
[0013] (2)在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)3)中選擇性對抗心臟hERG通道，和
[0014] (3)也在細(xì)胞磷脂沉積實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)4)中引起磷脂沉積的傾向低。
[0015] 因此，本發(fā)明提供的化合物，兼具BACEl抑制劑的高效力，對抗心臟hERG通道的高 選擇性和低的磷脂沉積活性。
[0016] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是由選自以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：
【權(quán)利要求】
1.由選自以下的結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2. 用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 藥物組合物，包含與藥學(xué)可接受的助劑、稀釋劑和/或載體混合的至少一種根據(jù)權(quán) 利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 用于治療BACEl介導(dǎo)的紊亂或疾病的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4用途的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述BACEl介導(dǎo)的紊亂 或疾病選自神經(jīng)退行性紊亂、認(rèn)知減退、認(rèn)知損傷、癡呆、和特征為產(chǎn)生β_淀粉樣蛋白沉 積或神經(jīng)元纖維纏結(jié)的疾病。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5用途的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述紊亂或疾病選自阿 爾茨海默病、21三體綜合征（唐氏綜合征）、伴有荷蘭型淀粉樣蛋白變性的遺傳性腦出血 (HCHWA-D)、老年性癡呆、腦淀粉樣蛋白血管病、退行性癡呆、混合型血管并退行性起源的癡 呆、與帕金森氏病有關(guān)的癡呆、與進(jìn)行性核上性麻痹有關(guān)的癡呆、與皮質(zhì)基底退化有關(guān)的癡 呆、彌散性路易體型阿爾茨海默病、干型年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)和青光眼。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6用途的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述紊亂或疾病為阿爾茨 海默病。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6用途的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述紊亂或疾病為青光 眼。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療受試者中BACEl介導(dǎo)的 紊亂的藥物的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途，其中所述BACEl介導(dǎo)的疾病 或紊亂選自神經(jīng)退行性紊亂、認(rèn)知減退、認(rèn)知損傷、癡呆、和特征為產(chǎn)生β_淀粉樣蛋白沉 積或神經(jīng)元纖維纏結(jié)的疾病。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途，其中所述疾病或紊亂選自 阿爾茨海默病、21三體綜合征（唐氏綜合征）、伴有荷蘭型淀粉樣蛋白變性的遺傳性腦出血 (HCHWA-D)、老年性癡呆、腦淀粉樣蛋白血管病、退行性癡呆、混合型血管并退行性起源的癡 呆、與帕金森氏病有關(guān)的癡呆、與進(jìn)行性核上性麻痹有關(guān)的癡呆、與皮質(zhì)基底退化有關(guān)的癡 呆、彌散性路易體型阿爾茨海默病、干型年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)和青光眼。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途，其中所述疾病或紊亂是阿 爾茨海默病。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途，其中所述疾病或紊亂是青 光眼。
14. 選自以下的化合物或其鹽：

【文檔編號(hào)】C07D407/06GK104271558SQ201380012529
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年3月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月5日
【發(fā)明者】Y·布克蒂亞羅維, S·卡卡蒂安, L·W·迪拉德, C·多爾納-西奧塞克, K·富克斯, 賈蘭齊, D·S·拉拉, A·莫拉爾斯-拉莫斯, G·拉斯特, J·里夫斯, S·B·辛, S·文卡特拉曼, 徐振榮, 苑晶, 趙毅, 鄭亞軍 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司, 生命醫(yī)藥公司