Pfkfb3抑制劑和用作抗癌治療劑的方法
【專利摘要】本文提供的是新化合物、(E)-1-(吡啶-4-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)-丙-2-烯-1-酮:(E)-1-(吡啶-4-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)-丙-2-烯-1-酮是6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3(PFKFB3)的抑制劑，其具有令人意想不到地更好的體外和體內(nèi)功效和藥物動力學(xué)的性質(zhì)。也提供的是，包含化合物的藥物組合物和使用化合物在體內(nèi)治療癌和腫瘤，以及在細胞中抑制糖酵解流出和PFKFB3酶活性的方法。
【專利說明】PFKFB3抑制劑和用作抗癌治療劑的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 目前公開的主題涉及新抗癌試劑、（E)-M吡啶-4-基）-3-(7-(三氟甲基）喹 啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮，作所為6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3 (PFKFB3) 的抑制劑和使用前述抑制劑以在哺乳動物、包括人類中治療癌和腫瘤的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖酵解途徑是十步驟系列反應(yīng)，其在幾乎所有生物中形成主要的代謝途徑。通過 糖酵解途徑的流出是響應(yīng)于細內(nèi)和外胞情況而被調(diào)節(jié)的。不可逆的糖酵解反應(yīng)是那些通過 己糖激酶，磷酸果糖激酶，和丙酮酸激酶催化的。在代謝路徑中，這類酶是用于控制的潛在 的靶，和所有3種酶在糖酵解中用于這種目的。PFKFB酶（PFKFB1-4)合成果糖-2,6-二磷 酸（F2,6BP)，其激活6-磷酸果糖-1-激酶（PFK-I)，在糖酵解途徑中的必需控制點。
[0003]腫瘤細胞優(yōu)選使用糖酵解以滿足它們對能量和生物合成前體的增加的需求。惡性 的腫瘤細胞具有糖酵解速率，其是比它們正常的組織的起源的那些糖酵解速率高至多200 倍。一種癌攻擊策略已經(jīng)是通過多種方法使饑餓癌細胞以治療癌。減少或阻斷癌細胞中存 在的增強糖酵解流出原理已經(jīng)刺激了最近的興趣。
[0004] 盡管在癌的診斷和治療中存在更大理解和藥物進展，依然估計的是，去年幾乎 13%的所有人死亡是由于癌。因此，仍然存在對于安全的和有效抗癌治療的需要，具體地是 那些通過原理例如糖酵解流出（其是在癌細胞中過表達的）靶向腫瘤細胞的治療。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本文提供的是PFKFB3抑制劑，其如與先前描述的喹啉基-丙烯酮衍生物相比，已 經(jīng)顯示了無法預(yù)見地更好的體外性質(zhì)，體內(nèi)藥物動力學(xué)性質(zhì)，體內(nèi)耐受性和安全性數(shù)據(jù)，和 腫瘤生長的體內(nèi)抑制。
[0007] 在一個實施方案中，用于治療癌的化合物被提供，其由（E)-M吡 啶-4-基）-3- (7-(三氟甲基）喹啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽組 成，具有下式：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 用于治療癌的化合物，由具有下式的（E)-l-(吡啶-4-基）-3-(7-(三氟甲基）喹 啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽組成：
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中癌選自多形性成膠質(zhì)細胞瘤，皮膚癌，結(jié)締組織癌，脂肪 癌，乳腺癌，肺癌，胃癌，胰腺癌，卵巢和生殖器官癌，子宮頸癌，子宮癌，肛門生殖器癌，腎 癌，膀胱癌，肝癌，結(jié)直腸或結(jié)腸癌和消化（GI)道癌，前列腺癌和生殖器官癌，中樞神經(jīng)系 統(tǒng)（CNS)癌，視網(wǎng)膜癌，血癌，和淋巴樣癌，和頭頸癌。
3. 用于治療癌的藥物組合物，包括： (a) 有效量的（E)-l-(吡啶-4-基）-3-(7-(三氟甲基）喹啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽；和 (b) 至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
4. 權(quán)利要求3的藥物組合物，還包括第二抗癌試劑。
5. 權(quán)利要求4的藥物組合物，其中第二抗癌試劑選自紫杉醇，多西他賽，順鉑，卡鉑，奧 沙利鉑，多柔比星，長春新堿，長春堿，5-FU，伊立替康，甲氨蝶呤，亞葉酸，貝伐珠單抗，西妥 昔單抗，舒尼替尼，伊馬替尼，替莫唑胺，和吉西他濱。
6. 權(quán)利要求3的藥物組合物，其中癌選自多形性成膠質(zhì)細胞瘤，皮膚癌，結(jié)締組織癌， 脂肪癌，乳腺癌，肺癌，胃癌，胰腺癌，卵巢和生殖器官癌，子宮頸癌，子宮癌，肛門生殖器癌， 腎癌，膀胱癌，肝癌，結(jié)直腸或結(jié)腸癌和消化（GI)道癌，前列腺癌和生殖器官癌，中樞神經(jīng) 系統(tǒng)（CNS)癌，視網(wǎng)膜癌，血癌，和淋巴樣癌，和頭頸癌。
7. 治療癌的方法，方法包括給予需要其的受試者有效量的（E)-M吡 啶-4-基）-3-(7-(三氟甲基）喹啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中癌選自多形性成膠質(zhì)細胞瘤，皮膚癌，結(jié)締組織癌，脂肪癌， 乳腺癌，肺癌，胃癌，胰腺癌，卵巢和生殖器官癌，子宮頸癌，子宮癌，肛門生殖器癌，腎癌， 膀胱癌，肝癌，結(jié)直腸或結(jié)腸癌和消化（GI)道癌，前列腺癌和生殖器官癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)癌，視網(wǎng)膜癌，血癌，和淋巴樣癌，和頭頸癌。
9. 權(quán)利要求8的方法，還包括給予第二抗癌試劑。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中第二抗癌試劑選自紫杉醇，多西他賽，順鉑，卡鉑，奧沙利 鉑，多柔比星，長春新堿，長春堿，5-FU，伊立替康，甲氨蝶呤，亞葉酸，貝伐珠單抗，西妥昔單 抗，舒尼替尼，伊馬替尼，替莫唑胺，和吉西他濱。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中第二抗癌試劑是與（E)-1-(吡啶-4-基）-3-(7-(三氟甲 基）喹啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮聯(lián)合施用的。
12. 治療腫瘤的方法，方法包括給予需要其的受試者有效量的（E)-l-(吡 啶-4-基）-3-(7-(三氟甲基）喹啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13. 權(quán)利要求12的方法，還包括給予第二抗癌試劑。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中第二抗癌試劑選自紫杉醇，多西他賽，順鉑，卡鉑，奧沙利 鉑，多柔比星，長春新堿，長春堿，5-FU，伊立替康，甲氨蝶呤，亞葉酸，貝伐珠單抗，西妥昔單 抗，舒尼替尼，伊馬替尼，替莫唑胺，和吉西他濱。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中第二抗癌試劑是與（E)-1-(吡啶-4-基）-3-(7-(三氟甲 基）喹啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮聯(lián)合施用的。
16. 在細胞中抑制糖酵解流出的方法，方法包括使細胞接觸有效量的（E) -1-(吡 啶-4-基）-3-(7-(三氟甲基）喹啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17. 在細胞中抑制PFKFB3的酶活性的方法，方法包括使細胞接觸有效量的（E)-M吡 啶-4-基）-3-(7-(三氟甲基）喹啉-2-基）-丙-2-烯-1-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號】C07D215/38GK104520274SQ201380024610
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月29日
【發(fā)明者】P·錢德, G·H·塔博斯基 申請人:先進癌癥治療有限責(zé)任公司