V1a受體激動劑的制作方法
【專利摘要】本文描述了式(I)的化合物、它的鹽、以及它的組合物和應(yīng)用。該化合物可用作V1a血管升壓素激動劑，用于治療例如肝硬化的并發(fā)癥，包括細菌性腹膜炎、HRS2和頑固性腹水。
【專利說明】V1A受體激動劑
[0001] 對相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求在2012年5月10日提交的美國臨時申請?zhí)?1/645, 558的優(yōu)先權(quán)，該 美國臨時申請?zhí)柕娜績?nèi)容通過引用結(jié)合在此。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及肽化合物，且更具體地涉及具有部分Vla受體激動劑活性的化合物、 含有這樣的化合物的組合物、以及這樣的化合物的應(yīng)用。
[0004] 背景
[0005] 血管升壓素-血管升壓素受體體系涉及兩種關(guān)鍵的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定功能。血管升壓素 的主要功能是通過在腎臟中存在的V2受體（V2R)調(diào)節(jié)血液的重量摩爾滲透壓濃度。血管 升壓素的第二個功能是作為由在血管中存在的Vla受體（VlaR)介導(dǎo)的升壓劑。
[0006] 已經(jīng)使用大量血管升壓素受體激動劑和拮抗劑對于在多種疾病治療中的應(yīng) 用進行 了實驗研究。Lenz 等人，Gut，1985, 26 (12)，1385-1386 ;Lenz 等人，Gut，1989， 30 (I)，90-96 ;Russell 等人，N. Engl. J. Med.，2008, 358 (9)，877-887 ;Fimiani 等人，Eur· J. Intern. Med.，2011，22 (6) ,587-590 ;Cardenas 等人，J. H印atol.，2012, 56 (3) ,571-578 ; Sanyal 等人，Gastroenterol.，2008,134 (5)，1360-1368。
[0007] 臨床上特別感興趣的是，血管升壓素激動劑為了提高動脈壓的應(yīng)用，因為它們在 具有血容量不足（hypovolemia)或低血壓（hypotension)的患者內(nèi)具有升壓活性。對于 此應(yīng)用，現(xiàn)有的完全血管升壓素激動劑明顯缺點是，當以藥理學(xué)劑量使用時，有可能引起 嚴重血管收縮（severe vasoconstriction)和組織灌注不足（tissue hypoperfusion)。 Gulberg 等人，Hepatol.，1999, 30 (4) ,870-875 ;Yefet 等人，Isr. Med. Assoc. J.，2011， 13(3),180-181 ;Sanyal 等人，Gastroenterol.，2008,134 (5) ,1360-1368。這些化合物的狹 窄的治療指數(shù)將它們的應(yīng)用限制在組織灌注不足的風(fēng)險尚可接受的患者中，原因在于該潛 在的要被治療的病癥的嚴重性。
[0008] V2受體（V2R)主要存在于腎臟中，尤其是在集合管的主細胞上，在該處它負責(zé)通 過將水從腎小球超濾液重吸收來濃縮尿液。如果沒有按比例地限制液體攝入，此水保留可 以導(dǎo)致低鈉血癥（hyponatremia)。V2R也存在于腎外的位置，如在內(nèi)皮細胞上，在該處它 看來負責(zé)多種效果，包括von Willebrand因子和氧化氮的釋放。Vla受體（VlaR)主要存 在于遍及脈管系統(tǒng)的平滑肌細胞上，在該處它起到脈管緊張性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑的作用。血 管升壓素類似物特利加壓素（terlipressin)已經(jīng)在一些國家被批準用于一些肝硬化并 發(fā)癥（出血性食管靜脈曲張 （bleeding esophageal varices)和1型肝腎綜合征（type I hepatorenal syndrome))，并且已經(jīng)被用于論證使用血管收縮治療其他肝硬化并發(fā)癥 (自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis)、2型肝腎綜合征（type-2 hepatorenal syndrome)和穿刺后循環(huán)功會泛障石尋（post paracentesis circulatory dysfunction))的效用。
[0009] 肝臟的硬變（Cirrhosis)是酗酒或肝炎（hepatitis)的共同末期。在約三分之一 的肝硬化患者中，液體積累在腹腔中，并且這由穿刺控制。穿刺的并發(fā)癥包括血容量不足 (hypovolaemia)和不希望出現(xiàn)的動脈血壓下降。這些在傳統(tǒng)上通過注射人白蛋白且近來通 過注射特利加壓素來阻止。
[0010] 作為肝硬化后果的門靜脈高血壓（portal hypertension)的發(fā)展是與末期肝病 (liver disease)相關(guān)的心血管并發(fā)癥中的關(guān)鍵因素。肝臟的正常肝靜脈壓力梯度（HVPG) 為l-5mm Hg。與肝硬化的發(fā)展相關(guān)的肝內(nèi)血管阻力的主動和被動上升導(dǎo)致了 HVPG的增 力口。這引發(fā)了導(dǎo)致門靜脈血流量增加的反射內(nèi)臟小動脈血管舒張 （reflex splanchnic arteriolar vasodilation)，并進一步造成HVPG的增加，一旦它超過12mm Hg,則診斷為門 靜脈高血壓。此朝向內(nèi)臟循環(huán)的總血量的偏移導(dǎo)致有效血量（即，在心血管系統(tǒng)的中央部 分的血量）的下降，其引發(fā)旨在增加血量的反射機制，基本上是鈉和水保留機制及血管收 縮機制，進一步增加朝向內(nèi)臟循環(huán)的血量偏移的強度，提高門靜脈血流量。最終，在腎臟處 不斷惡化的血管收縮開始減少腎血流量，取決于惡化速度，導(dǎo)致慢性的（II型肝腎綜合征 (type II hepatorenal syndrome), HRS2)或急性的腎衰竭（renal failure) (I 型肝腎綜 合征（type I hepatorenal syndrome) ;HRS1)。兩種類型的腎衰竭都非常難以在不使內(nèi)臟 血管舒張 （splanchnic vasodilation)和門靜脈高血壓持續(xù)惡化的情況下進行臨床處理 (即，使過度的腎血管收縮逆轉(zhuǎn)）。
[0011] 目前，對于多數(shù)肝硬化的嚴重的心血管并發(fā)癥的醫(yī)療處理主要依賴于血管收縮藥 療法或白蛋白給藥。以專門減少內(nèi)臟血管舒張而不進一步使腎血流量惡化為目標的血管收 縮藥療法是特選的治療干預(yù)。然而，目前尚無護理的"黃金標準"，因為血管收縮劑傾向于具 有明顯的不利性，如無效的內(nèi)臟血管收縮程度和/或過分的內(nèi)臟外血管收縮程度、過短的 作用持續(xù)時間、或過窄的治療窗口。在歐洲國家中，新興的對于HRSl的治療的護理標準是 特利加壓素的給藥。在沒有安全的血管收縮藥的情況下，其他的早期的、不嚴重的肝硬化并 發(fā)癥通常用作為增量劑的白蛋白來處理。
[0012] 在大規(guī)模的、隨機的、安慰劑對照的、盲法的臨床試驗已經(jīng)證實，特利加壓素在治 療HRSl方面是有效的（Orphan Therapeutics)，提供了血管收縮可以有效治療肝硬化情況 下的腎衰竭（HRSl)這一方案的證據(jù)。盡管試驗沒有達到它的主要終點（通過逆轉(zhuǎn)HRS而 存活），特利加壓素仍很可能在其被批準的世界地區(qū)中成為對HRSl的特選療法。盡管特利 加壓素被認為優(yōu)于單獨的液體/白蛋白療法，但它僅能夠在30-40%的患者中將腎衰竭逆 轉(zhuǎn)，留有改善空間。特利加壓素已經(jīng)被證實在出血性食管靜脈曲張（BEV)和HRSl中有效， 但是它具有缺點，如在較低并因此較安全的劑量下使用時比較短的作用持續(xù)時間和在較高 劑量時過多的內(nèi)臟外血管收縮。在受監(jiān)控的住院環(huán)境以外使用特利加壓素是不實際的，因 為它需要頻繁地用藥（每4-6h或經(jīng)由注射）并且有可能發(fā)生嚴重的不良事件。盡管這些 不良事件是罕見的，但它們可能危及生命并且因此必須加以處理。
[0013] 概述
[0014] 本公開提供一種根據(jù)式（I)的化合物：
[0015]

【權(quán)利要求】
1. 一種根據(jù)式（I)的化合物：
或一種它的鹽，其中： R1選自（Ci-Cj烷基、（Ci-Cj烷氧基、（Ci-Cj烷基NHUrLL1-和未取代或取代的環(huán) 燒基， Ap-L1-選自 Ar1-、Ar1，-、Ari-CH^-、Ar1-。-、Ari-CHW-、Ap-NH-和 Ar1-。， Ar1為未取代的芳基或取代的芳基； R2選自氫、（C「C6)烷基、羥基、（C「C6)烷氧基和鹵素； R3選自的-(：6)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基和Cy3-CH 2-; Cy3_為未取代或取代的芳基或未取代或取代的環(huán)烷基； R4選自（C「C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C 2-C6)炔基、（Q-C；)鹵代烷基、-((CfC；)亞烷 基）-0R4a、-((C「C6)亞烷基）-NR4a2、-((C「C 6)亞烷基）-S(C「C6)烷基、-((C「C6)亞烷 基）-C( = 0)0R4a2、-((Q-Q 亞烷基）-C( = 0)NR4a2、- ((Q-Q 亞烷基）一C( = NR4a) NR4a2、-((CfQ 亞烷基）-0C( = 0)R4a、-((CfQ 亞烷基）-0C( = 0)0R4a、-((Q-Q 亞烷 基）-0C( = 0)NR4a2、-((CrC6)亞烷基）-NR4aC( = 0)R4a、-((CrC6)亞烷基）-NR4aC( = 0) 0R4a、- ((C「C6)亞烷基）-NR4aC( = 0)NR4a2、- ((C「C6)亞烷基）一NR4aC( = NR4a)NR4a2、Ar4和-((CrC6)亞烷基）一Ar4 ; 各R4a獨立地選自氫和（Q-C；)烷基； Ar4選自未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基； R5 選自-((CrC6)亞烷基）-NR5a2 和-((CrC6)亞烷基）-NR5aC ( = NR5a) NR5a2 ; 各R5a獨立地選自氫和（Q-Q)烷基； Q選自基團Qi、Q2、Q3和Q4 :
a和b表示將Q連接至分子其余部分的鍵； R6 選自氫、（CrQ)烷基和-C( = NR6a)NR6a2 ; 各R6a為氫或（C「C6)烷基； R7選自（Q-C；)烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基； R8選自NH2和羥基； R9選自氫、（C「C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C 2-C6)炔基、（C「C6)鹵代烷基、-((C「C6)亞 烷基）-0R9a、-((CrC6)亞烷基）-NR9a2、_((C rC6)亞烷基）-SR9a、-((CrC6)亞烷基）-C(= 0)0R9a2、-((CrC6)亞烷基）-C( = 0)NR9a2、-((CrC6)亞烷基）一C( = NR9a)NR9a2、-((CrC6) 亞烷基）_〇C( = 0)R9a、-(((：「(；）亞烷基）-0C( = 0)0R9a、-(((：「(；）亞烷基）-0C( = 0) NR9a2、-((C「C6)亞烷基）-NR9aC( = 0)R9b、-((C「C6)亞烷基）-NR9aC( = 0)0R9a、-((C「C6) 亞烷基）_NR9aC ( = 0) NR9a2、- ((C「C6)亞烷基）一NR9aC ( = NR9a) NR9a2、Ar9 和-((C「C6)亞烷 基）一Ar9; 各R9a獨立地選自氫和（Q-Q)烷基； 各R9b獨立地選自氫和的-(：1(|)烷基； Ar9選自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基取代的雜芳基； R1。選自 _ ((CrC6)亞烷基）-OR1' - ((CrC6)亞烷基）-C ( = 0) NR1Qa2 和 Ar1Q-CH2-; Ar1(l為未取代的雜芳基或取代的雜芳基； 各廣選自氫和（CrC6)烷基； Ar選自芳基或取代的芳基； 各X為NH且各Y為C = 0 ;或 各X為C = 0且各Y為NH ; m 為 0、1、2、3、4 或 5 ; n 為 0、1、2、3 或 4 ; 〇為1或2 ; p為1、2或3 ;且 r為0、1、2、3、4、5或6 ;前提是如果r大于一則R9為氫。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或它的鹽，其中： R1 選自沁-(：1(|)烷基、（CfCi。）烷氧基、（CfCi。）烷基 NHaW-L1-和 Cy1 ; Cy1為未取代的環(huán)烷基或被1、2或3個獨立地選自（C「C6)烷基、（C2-C 6)烯基、（C2-C6) 塊基、齒素、（Ci-C6)齒代燒基、-〇Rla和氧代基的取代基取代的環(huán)燒基； Ar1為未取代的芳基或被1、2或3個獨立地選自（C「C6)烷基、（C2-C 6)烯基、（C2-C6)炔 基、鹵素、（C「C6)鹵代烷基、-CN、-N02、-0Rla、-NR la2和-NRlaC( = 0)Rla的取代基取代的芳 基； 各儼獨立地選自氫和（Q-Q)烷基； Cy3為Ar3或未取代的環(huán)烷基或被1、2或3個獨立地選自（CrQ烷基、（C2-C 6)烯基、 (C2_C6)炔基、鹵素、（C「C6)鹵代烷基、_0儼和氧代基的取代基取代的環(huán)烷基； Ar3-為未取代的芳基或被1、2或3個獨立地選自Q-C；)烷基、（C2-C6)烯基、（C 2-C6)炔 基、鹵素、（C「C6)鹵代烷基、-CN、-N02、-0R3a、-NR 3a2和-NR3aC( = 0)R3a的取代基取代的芳 基； 各R3a獨立地選自氫和（Q-Q)烷基； Ar4選自未取代的芳基、未取代的雜芳基以及被1、2或3個獨立地選自沁-(：6)烷基、 (C2-C6) (C2-C6) (C rC6) -CN, -N02, -0R4\ -NR4b2 NR4bC( = 0) R4b的取代基取代的芳基和雜芳基； 各儼選自氫和（CrC6)烷基； R7 選自（C「C6)烷基、Ar7 和 Cy7 ; Cy7為未取代的環(huán)烷基或被1、2或3獨立地選自（C「C6)烷基、（C2-C 6)烯基、（C2-C6)炔 基、齒素、（C「C6)齒代燒基、-〇R7a和氧代基的取代基取代的環(huán)燒基； Ar7為未取代的芳基或被1、2或3個獨立地選自（C「C6)烷基、（C2-C 6)烯基、（C2-C6)炔 基、鹵素、（C「C6)鹵代烷基、-CN、-N02、-0R7a、-NR 7a2和-NR7aC( = 0)R7a的取代基取代的芳 基； 各R7a獨立地選自氫和沁-(：6)烷基； Ar9選自未取代的芳基、未取代的雜芳基以及被1、2或3個選自（Q-C；)烷基、（C2-C 6) 烯基、（C2-C6)炔基、齒素、（(：「(；）齒代烷基、-Cl-NOy-OR'-NR% 和-NR9c;C( = 0)R9。的取 代基取代的芳基和雜芳基； 各儼選自氫和（CrC6)烷基； Ar1(l選自未取代的雜芳基和被1、2或3個選自（CrQ)烷基、（C2-C6)烯基、（C 2-C6)炔 基、鹵素、（CrQ)鹵代烷基、-CN、-N02、-0R1(lb、-NR1(lb2 和-NRltlbC( = 0)R1(lb 的取代基取代的 雜芳基； 各R1(lb獨立地選自氫和（CfQ)烷基； Ar選自未取代的芳基和被1、2或3個選自（C「C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C 2-C6)炔基、鹵 素、的-(：6)鹵代烷基、-CN、-N02、-OR' -NR'和NRAl:C( = 0)RAl:的取代基取代的芳基；且 各曠獨立地選自氫和（Q-Q)烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項的化合物或它的鹽，其中R1為（Q-Cd烷基、（C5-C7) 環(huán)燒基或Ar1-CH2-。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或它的鹽，其中R1為異丁基、正己基或環(huán)己基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或它的鹽，其中R1為芐基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物或它的鹽，其中R2選自羥基、（&-(；)烷氧基 和鹵素。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或它的鹽，其中R2為（(：「(；）烷氧基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或它的鹽，其中R2為甲氧基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的化合物或它的鹽，其中R3選自沁-(：6)烷基和 Ar3-CH2-，其中Ar3-為未取代或取代的芳基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的化合物或它的鹽，其中Ar3為未取代的芳基或鹵 素-取代的芳基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物或它的鹽，其中Ar3為苯基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的化合物或它的鹽，其中R3選自沁-(：6)烷基和 Ar3-CH2-，其中Ar3為苯基或鹵素-取代的苯基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物或它的鹽，其中R3選自仲丁基、新戊基、節(jié)基和4-氯芐 基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物或它的鹽，其中R4選自沁-(：6)烷 基、-((C「C6)亞烷基）-0R4a、-((C「C6)亞烷基）-NR 4a2、-((C「C6)亞烷基）-C( = 0) NR4a2、_((C「C6)亞烷基）-NR4aC( = 0)NR4a2、_((C「C6)亞烷基）一NR4aC( = NR4a)NR4a2和-((CrC6)亞烷基）-Ar4。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或它的鹽，其中r4選自（c「c6)烷基、-(ayn-OR'-Cc H2) !_6-NR4a2, - (CH2) !_6-C ( = 0) NR4a2, - (CH2) !_6-NR4a C ( = 0) NR4a2, - (CH2) !_6-NR4aC ( = NR4a) NR4a2和 _(CH2)卜6-Ar4。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或它的鹽，其中R4選自（C「C6)烷基、-(CH2)-〇R 4a、-(CH2) 2-4-NR4a2> - (CH2) !_3-C ( = 0) NR4a2, - (CH2) 2_4-NR4aC ( = 0) NR4a2, - (CH2) 2_4-NR4aC ( = NR4a) NR4a2和 _ (CH2) _Ar4。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項的化合物或它的鹽，其中Ar4為未取代的雜芳基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項的化合物或它的鹽，其中Ar4為咪唑基或吲哚基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或它的鹽，其中各R4a獨立地選自氫和甲 基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的化合物或它的鹽，其中各R4a為氫。
21. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或它的鹽，其中R4選自Me、異丁基、-CH20H、-(CH 2)2-NH2、 -(ch2) 3-nh2、- (ch2) 4-nh2、- (ch2) 2-c (= 〇) nh2、- (ch2) 3-nhc (= nh) nh2、- (ch2) 3-nhc ( = 0) nh2 和-CH2(1H-咪唑-4-基）。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物或它的鹽，其中R5選自-(Ogn-NR% 和-(CH2) H-NRt ( = NR5a) NR5a2。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項的化合物或它的鹽，其中各R5a獨立地選自氫和甲 基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的化合物或它的鹽，其中各R5a為氫。
25. 根據(jù)權(quán)利要求22的化合物或它的鹽，其中R5為-(CH2) 2-NH2、_ (CH2) 3-NH2、_ (CH2) 4-N H2 或-(CH2) 3-NHC ( = NH) NH2。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的化合物或它的鹽，其中R5為-(CH2)3-NHC( = NH)NH2。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項的化合物或它的鹽，其中R7為（(：「(；）烷基或（C4-C 7) 環(huán)燒基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的化合物或它的鹽，其中R7為（(：「(；）烷基。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27的化合物或它的鹽，其中R7為仲丁基。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項的化合物或它的鹽，其中R8為-NH2。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項的化合物或它的鹽，其中R8為一OH。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項的化合物或它的鹽，其中R1(l選自=0) NR10a2 和 Ar1Q-CH2-。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項的化合物或它的鹽，其中Ar1(1為未取代的雜芳基。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項的化合物或它的鹽，其中Ar1(l為吡啶基。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項的化合物或它的鹽，其中各R1(la為氫或甲基。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35的化合物或它的鹽，其中各R1(la為氫。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項的化合物或它的鹽，其中R1(l選自1-羥乙 基、-(CH2) 2-C ( = 0) NH2 和 3-吡啶基-CH2-。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37的化合物或它的鹽，其中R1(i為-(CH2)2-C( = 0)NH2。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項的化合物或它的鹽，其中Ar為苯基或取代的苯基。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39的化合物或它的鹽，其中Ar為苯基。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1至40中任一項的化合物或它的鹽，其中各X為NH且各Y為C = 0〇
42. 根據(jù)權(quán)利要求1至40中任一項的化合物或它的鹽，其中各X為C = 0且各Y為NH。
43. 根據(jù)權(quán)利要求1至42中任一項的化合物或它的鹽，其中m為0、1、2、3或4。
44. 根據(jù)權(quán)利要求1至42中任一項的化合物或它的鹽，其中m為1。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1至42中任一項的化合物或它的鹽，其中m為3。
46. 根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一項的化合物或它的鹽，其中〇為1。
47. 根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一項的化合物或它的鹽，其中〇為2。
48. 根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項的化合物或它的鹽，其中p為1。
49. 根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項的化合物或它的鹽，其中p為2。
50. 根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項的化合物或它的鹽，其中p為3。
51. 根據(jù)權(quán)利要求1至50中任一項的化合物或它的鹽，其中Q為Q1。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51的化合物或它的鹽，其中n為1。
53. 根據(jù)權(quán)利要求51的化合物或它的鹽，其中n為2。
54. 根據(jù)權(quán)利要求51的化合物或它的鹽，其中n為3。
55. 根據(jù)權(quán)利要求51的化合物或它的鹽，其中Q1為a-NH(CH2) 4CH(NH2)-C( = 0)」、a-NH (CH2) 4CH (NHC ( = NH) NH2) -C ( = 0) -b 或 a-C ( = 0) (CH2) 2CH (NH2) -C ( = 0) -b。
56. 根據(jù)權(quán)利要求51的化合物或它的鹽，其中Q1為a-NH(CH2) 4C(s)H(NH2)-C( = 0)」、a-NH (CH2) 4C(S)H (NHC ( = NH) NH2) -C ( = 0) -b 或 a-C ( = 0) (CH2) 2C(S)H (NH2) -C ( = 0) -b 或 a-C (= 0) (CH2)2C?H(NH2)-C( = 0)-b。
57. 根據(jù)權(quán)利要求1至50中任一項的化合物或它的鹽，其中Q為Q3。
58. 根據(jù)權(quán)利要求57的化合物或它的鹽，其中n為3。
59. 根據(jù)權(quán)利要求57或58的化合物或它的鹽，其中r為0。
60. 根據(jù)權(quán)利要求57至59中任一項的化合物或它的鹽，其中R9選自氫、（Q-C；)烷基、 (C2_C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CfQ)鹵代烷基、-(CH 2) h-OR' - (CH2) h-NR%、- (CH2) h-SR9' -(CH2)卜6-C ( = 0) OR9a2、- (CH2)卜6-C ( = 0) NR9a2、- (CH2)卜6-C ( = NR9a) NR9a2、- (CH2)卜6-0C (= 0)R9b、_(CH2)卜6-0C( = 0)0R9\ -(CH2)1_6-〇C( = 0)NR9a2, -(CH2) 1_6-NR9aC( = 0) R9\-(CH2)1_6-NR9aC( = 0) 0R9\ - (CH2) ^e-NR^C ( = 0) NR9a2, - (CH2) i^-NR^C ( = NR9a) NR9a2, Ar9和 _(CH2)卜6-Ar9〇
61. 根據(jù)權(quán)利要求57至59中任一項的化合物或它的鹽，其中R9選自-((Q-C；)亞烷 基）-C ( = 0) NR9a2 和-((CfQ)亞烷基）-NR9aC ( = 0) R9b。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61的化合物或它的鹽，其中R9選自-(Ogn-NR% 和= 0)R9b。
63. 根據(jù)權(quán)利要求57至62中任一項的化合物或它的鹽，其中各巧獨立地選自氫和 (CfCj燒基。
64. 根據(jù)權(quán)利要求57至63中任一項的化合物或它的鹽，其中各R9a為氫。
65. 根據(jù)權(quán)利要求57或58的化合物或它的鹽，其中r為3。
66. 根據(jù)權(quán)利要求51至65中任一項的化合物或它的鹽，其中R6為氫或-C( = NR6a) nr6v
67. 根據(jù)權(quán)利要求51至66中任一項的化合物或它的鹽，其中R6a為氫或甲基。
68. 根據(jù)權(quán)利要求51至67中任一項的化合物或它的鹽，其中R6a中的至少兩個為氫。
69. 根據(jù)權(quán)利要求51至68中任一項的化合物或它的鹽，其中各R6a為氫。
70. 根據(jù)權(quán)利要求51至69中任一項的化合物或它的鹽，其中R6為氫或-C( = NH)NH2。
71. 根據(jù)權(quán)利要求 57 的化合物，其中 Q3 為 a-NH(CH2) 4-C ( = 0) -NH- (CH2) 4CH(NH2) -C (= 0)」、a-NHCH ((CH2) 4NH2) -C ( = 0) -NH- (CH2) 4CH (NH2) -C ( = 0)」、a-NHCH ((CH2) 4NHAc) -C (= 0) -NH- (CH2) 4CH (NH2) -C ( = 0) -b 或 a-NHCH ((CH2) 4NH 庚酰）-C ( = 0) -NH- (CH2) 4CH (NH2) -C (= 0)-b。
72. 根據(jù)權(quán)利要求57的化合物，其中Q3為a-NH(CH2)4-C( = 0)-NH-(CH2)4C(s)H(NH2)-C( = 0)」、a-NHC(s)H((CH2)4NH 2)-C( = 0)-NH-(CH2)4C(s)H(NH2)-C( = 0)」、a-NHC(s)H((CH2)4NHAc)-C( = 0)-NH-(CH2)4C(s)H(NH2)-C( = 0)」、a-NHC(s)H((CH2)4NHAc)-C(= 0)-NH-(CH2)4C?H(NH2)-C( = 0)-b 或 a-NHC(s)H((CH2)4NH 庚酰）-C( = 0)-NH-(CH2)4C(s) h(nh2)-c( = 0)-b。
73. 根據(jù)權(quán)利要求1至50中任一項的化合物或它的鹽，其中Q為Q2。
74. 根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中n為0。
75. 根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中n為1。
76. 根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中n為2。
77. 根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中n為3。
78. 根據(jù)權(quán)利要求 54 的化合物，其中 Q2 為 a-NH(CH2)4」、a-NH(CH 2)5-b、a-NH(CH2) 6-b、a-c ( = o) - (ch2) 3-b 或 a-c ( = o) - (CH2) 5-b。
79. 根據(jù)權(quán)利要求1至50中任一項的化合物或它的鹽，其中Q為Q4。
80. 根據(jù)權(quán)利要求79的化合物，其中n為1。
81. 根據(jù)權(quán)利要求79的化合物，其中n為2。
82. 根據(jù)權(quán)利要求79的化合物，其中n為3。
83. 根據(jù)權(quán)利要求79至82中任一項的化合物，其中1為1。
84. 根據(jù)權(quán)利要求79至82中任一項的化合物，其中1為2。
85. 根據(jù)權(quán)利要求79至82中任一項的化合物，其中r為3。
86. 根據(jù)權(quán)利要求79的化合物，其中Q4為a-NH-(CH2)2-C( = 0)-NH-(CH2)5-b、a-NH-(CH2)4-C( = 0)-NH-(CH2)6」、a-C( = 0)-(CH2)2-C( = 0)-NH-(CH2)6」或 a-C(= 0) - (CH2) 3-C ( = 0) -NH- (CH2) 4-b。
87. -種選自下式的化合物的化合物，和它的鹽：



88. -種藥用組合物，所述藥用組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-87中任一項的化合物或它 的藥用鹽，以及藥用載體。
89. -種治療由肝硬化引起的并發(fā)癥的方法，所述方法包括對需要這種治療的個體給 藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-87中任一項的化合物或它的藥用鹽。
90. 根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求89的方法，其中所述由肝硬化引起的并發(fā)癥是其中提高血壓在 治療上有利的并發(fā)癥。
91. 根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求89的方法，其中所述并發(fā)癥是自發(fā)性細菌性腹膜炎、II型肝腎 綜合征（HRS2)或頑固性腹水。
92. -種用于提高血壓的治療方法，所述方法包括對需要這種治療的個體給藥有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1-87中任一項的化合物或它的藥用鹽。
93. -種用于治療選自以下病癥的方法：血容量不足型休克；血管舒張型休克；出血 性食管靜脈曲張；肝腎綜合征；I型肝腎綜合征；II型肝腎綜合征；由麻醉引起的低血壓； 由穿刺引起的循環(huán)功能障礙；手術(shù)中的失血；急性出血；與燒傷清創(chuàng)術(shù)相關(guān)的失血；與鼻出 血相關(guān)的失血；自發(fā)性細菌性腹膜炎；頑固性腹水；高血壓性胃病出血；膿毒癥；嚴重膿毒 癥；膿毒性休克；低血壓；心臟停搏；與外傷相關(guān)的失血；由心肺轉(zhuǎn)流術(shù)引起的血管舒張型 休克；在充血性心臟衰竭中由米力農(nóng)引起的血管舒張型休克；過敏性休克；由腦死亡引起 的心血管不穩(wěn)定；急性呼吸窘迫綜合征；急性肺損傷；由二甲雙胍中毒引起的休克；由線粒 體疾病引起的休克；由氰化物中毒引起的休克；由通過白介素-2、其他細胞因子、地尼白介 素 diftitox或其他免疫毒素引起的血管滲漏綜合征所引起的休克或者由卵巢過度刺激綜 合征所引起的休克；由末期腎病引起的低血壓；炎性腸??；再灌注損傷；嬰兒呼吸窘迫綜合 征；嚴重急性呼吸綜合征；腹水；血管減壓性暈厥；血管迷走神經(jīng)性暈厥；中毒性休克綜合 征；以及特發(fā)性全身性毛細血管滲漏綜合征；或用于為了促進心肺復(fù)蘇的治療，所述方法 包括對需要這種治療的個體給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-87中任一項的化合物或它的藥 用鹽。
【文檔編號】C07K7/16GK104350065SQ201380024444
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月10日
【發(fā)明者】卡齊米日·維希涅夫斯基, 杰弗里·S·哈里斯, 羅伯特·費利克斯·加雷因 申請人:輝凌公司