作為tyk2抑制劑的雜環(huán)基嘧啶類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R、R1、X1至X5具有說明書和權(quán)利要求書中所述的含義。所述化合物適用于TYK2抑制劑，用于治療或預(yù)防免疫性、炎癥性、自身免疫性、過敏性障礙，以及免疫介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物，以及它們作為藥物的用途。
【專利說明】作為TYK2抑制劑的雜環(huán)基嘧啶類似物
[0001] 本發(fā)明涉及一種新類型的激酶抑制劑，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和代謝物， 其適用于調(diào)節(jié)蛋白激酶活性，所述蛋白激酶用于調(diào)節(jié)細(xì)胞活動如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和細(xì)胞因 子分泌。更具體地，本發(fā)明提供了抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控TYK2活性以及與上述細(xì)胞活動相 關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的化合物。此外，本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物，其用于例 如治療或預(yù)防免疫性、炎癥性、自身免疫性或過敏性障礙或疾病、移植排斥或移植物抗宿主 疾病，以及制備所述化合物的方法。
[0002] 激酶催化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖類、核苷和其它細(xì)胞代謝物的磷酸化作用并且在真核細(xì) 胞生理學(xué)的各個方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。特別地，蛋白激酶和脂質(zhì)激酶參與到信號活動中，所述 信號活動在對細(xì)胞外介質(zhì)或刺激物（例如生長因子、細(xì)胞因子或趨化因子）的響應(yīng)中控制 細(xì)胞的活化、生長、分化和生存。通常，蛋白激酶被分成兩類，一類優(yōu)先使酪氨酸殘基磷酸化 且另一類優(yōu)先使絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體（例 如表皮生長因子受體（EGFR))和細(xì)胞溶質(zhì)非受體激酶（例如Janus激酶（JAK))。
[0003] 許多疾病涉及不適當(dāng)?shù)母叩鞍准っ富钚?，所述疾病包括癌癥、代謝性疾病、自身免 疫性障礙或炎癥性障礙。這種作用可直接或間接地由控制機(jī)制的失效而產(chǎn)生，所述控制機(jī) 制的失效由于酶的突變、過度表達(dá)或不適當(dāng)?shù)幕罨瘜?dǎo)致。在所有這些情況中，激酶的選擇性 抑制預(yù)期具有有益的效果。
[0004] 成為近年來藥物發(fā)現(xiàn)焦點(diǎn)的一類激酶是非受體酪氨酸激酶的Janus激酶（JAK)家 族。在哺乳動物中，所述家族有四個成員：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每個 蛋白質(zhì)均具有一個激酶結(jié)構(gòu)域以及一個無催化活性的假激酶結(jié)構(gòu)域。JAK蛋白質(zhì)通過其氨 基末端的FERM(帶4. 1蛋白（Band-4. 1)、埃茲蛋白（ezrin)、根蛋白（radixin)、膜突蛋白 (moesin))結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞因子受體連接。在細(xì)胞因子與其受體連接后，JAK被激活并使所述 受體磷酸化，從而生成對信號分子（尤其對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Stat)家族的成員）的 停泊位點(diǎn)（dockingsite)(Yamaoka等，2004.TheJanuskinases(Jaks).GenomeBiology 5(12) : 253)。
[0005]在哺乳動物中，JAK1、JAK2和TYK2廣泛表達(dá)。相比之下，JAK3的表達(dá)主 要在造血細(xì)胞中并且其受到細(xì)胞發(fā)育和活化的高度控制（Musso等，1995.J.Exp. Med. 181(4) : 1425-31)。
[0006] 對JAK缺陷的細(xì)胞系和基因靶向小鼠的研究已經(jīng)顯示了JAK在細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 中必要、非冗余的作用。JAK1基因敲除小鼠表現(xiàn)圍產(chǎn)期致死表型，這可能與阻止其哺乳的神 經(jīng)性作用有關(guān)（Rodig等，1998.Cell93(3) :373-83)。由于在紅細(xì)胞生成上的缺陷，JAK2基 因的缺失在胎齡12. 5天時導(dǎo)致胚胎死亡（Neubauer等，1998.Cell93(3) : 397-409)。有趣 的是，JAK3缺陷首先在患有常染色體隱性遺傳的重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID)的人中被識別 (Macchi等，1995.Nature377 (6544) : 65-68)。JAK3基因敲除小鼠過多地顯示出SCID但是 卻沒有表現(xiàn)出非免疫性缺陷，這表明JAK3的抑制劑作為免疫抑制劑將在體內(nèi)具有有限的 作用，并因此顯不為對于免疫抑制有前景的藥物（PapageorgiouandWikman2004,Trends inPharmacologicalSciences25(11):558-62)〇
[0007]TYK2在對細(xì)胞因子的生物應(yīng)答中的作用，首先被使用抗I型干擾素（IFN)效應(yīng)的 突變?nèi)思?xì)胞系和證明了IFNa響應(yīng)性可以被TYK2的遺傳互補(bǔ)修復(fù)的演示表征（Velazquez etal，1992.Cell70,313-322)。其它涉及TYK2在多種其它細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中 的體外研究涉及先天性免疫和獲得性免疫。然而，對TYK-2+小鼠的分析顯示出比預(yù)期更 不顯著的免疫缺陷（Karaghiosoff等，2000.Immunity13, 549-560;Shimoda等，2000. Immunity13,561-671)。令人驚訝地，TYK2缺陷型小鼠表現(xiàn)出僅對IFNa/p的響應(yīng)性降 低以及對白介素6 (IL-6)和白介素10 (IL-10)正常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，白介素6 (IL-6)和白介素 10(IL-10)這二者在體外均激活TYK2。與此相反，在不存在TYK2(其導(dǎo)致缺陷型STAT4的 激活以及來自這些小鼠的T細(xì)胞無法分化成產(chǎn)生IFNY的Thl細(xì)胞）的情況下，TYK2顯示 出對IL-12的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)必不可少。與TYK2參與介導(dǎo)I型IFN和IL-12的生物效應(yīng)相一致， TYK2-/-小鼠更易于受到病毒和細(xì)菌的感染。
[0008] 迄今為止僅記載了唯一一個具有常染色體隱性遺傳的TYK2缺陷的患者 (Minegishi等，2006.Immunity25, 745-755)。四個堿基對的純合性缺失（在TYK2基因 第550個核苷酸的GCTT)以及隨之在患者的編碼DNA的移碼突變引入了提前終止密碼子 (prematurestopcodon)并導(dǎo)致TYK2蛋白在第90個氨基酸處截?cái)?。這種在人細(xì)胞中的 無效突變的表型比通過在缺少TYK2的鼠類細(xì)胞中的研究預(yù)期的情況更嚴(yán)重。所述患者表 現(xiàn)的臨床特征暗示了原發(fā)性免疫缺陷高IgE綜合癥（HIES)，所述癥狀包括復(fù)發(fā)性皮膚膿 腫、過敏性皮炎、血清IgE水平極端升高以及對多種機(jī)會感染敏感。與TYK2-/-小鼠的報道 不同，（在該患者中）發(fā)現(xiàn)各種各樣細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，從而凸顯出人TYK2在I型 IFN、IL-6、1L-10、IL-12和IL-23的功能中的非冗余作用。還觀察到輔助性T細(xì)胞分化的 不均衡，即患者的T細(xì)胞表現(xiàn)出產(chǎn)生IL-4的Th2細(xì)胞的發(fā)育以及受損的Thl分化的極端傾 向。的確，這些細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷可為許多所述的臨床表現(xiàn)的原因，例如過敏性皮炎以 及IgE水平升高（Th2增加）、病毒感染的發(fā)病率增加（IFN缺陷）、細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染（1L-12/ Thl缺陷）以及細(xì)胞外細(xì)菌感染（IL-6和1L_23/Thl7缺陷）。
[0009] 來自全基因組關(guān)聯(lián)研究的新出現(xiàn)證據(jù)表明TYK2基因中的單核苷酸多態(tài) 性（SNP)顯著地影響自身免疫性疾病的易感性。功效較低的TYK2變體與抵抗系統(tǒng) 性紅斑狼瘡（SLE) (TYK2rs2304256 和rsl2720270，Sigurdsson等，2005.Am.J.Hum-Genet. 76, 528-537;Graham等， 2007.Rheumatology46, 927-930;Hellquist等， 2009. J.Rheumatol. 36, 1631_1638;Jarvinen等，2〇10.Exp.Dermatol.I9, 123_131)以及多發(fā)性 硬化（MS) (rs34536443,Ban等，2009.Eur.J.Hum.Genet. 17, 1309-1313;Mero等，2009. Eur.J.Hum.Genet. 18,502-504)的保護(hù)相關(guān)。然而，預(yù)測的功能獲得性突變增加了炎性腸 ?。↖BD)的易感性（rs280519 和rs2304256,Sato等，2009.J.Clin.Immunol. 29, 815-825)。 為了證明TYK2參與免疫病理學(xué)疾病進(jìn)程，已經(jīng)顯示出B10.D1小鼠（其在導(dǎo)致編碼TYK2 蛋白質(zhì)缺乏的TYK2的假性激酶結(jié)構(gòu)域中隱藏錯義突變）對自身免疫性關(guān)節(jié)炎（CIA)和實(shí) 驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE)均有抗性（Shaw等，2003.PNAS100, 11594-11599;Spach 等，2009.J.Immunol. 182, 7776-7783)。此外，近期的研究表明TYK2-/-小鼠完全抵抗M0G 誘導(dǎo)的EAE(0yamada等，2009.J.Immunol. 183, 7539-7546)。在這些小鼠中，抗性伴隨著滲 透脊髓的⑶4T細(xì)胞的缺少、無法通過IL-12R和IL-23R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并因此沒有上調(diào)IFNY和 IL-17的致腦炎水平的能力。
[0010] 非受體酪氨酸激酶TYK2在先天性免疫和獲得性免疫中均發(fā)揮必要的作用。TYK2 表達(dá)的缺乏體現(xiàn)在多種促炎性細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)衰減以及輔助性T細(xì)胞分化的顯著不 均衡中。此外，來自基因相關(guān)性研究的證據(jù)證明了TYK2是共享的自身免疫性疾病易感性基 因。總之，這些理由表明TYK2可作為用于治療炎癥性疾病和自身免疫性疾病的靶標(biāo)。
[0011] -些JAK家族抑制劑已經(jīng)報道在可適用于醫(yī)藥領(lǐng)域的文獻(xiàn)中（Ghoreschi 等，2009.ImmunolRev, 228:273-287)。因?yàn)镴AK2的抑制可導(dǎo)致貧血，所以預(yù)期比JAK2功 效更強(qiáng)的抑制TYK2的選擇性TYK2抑制劑可具有有利的治療特性（Ghoreschi等，2009. NatureImmunol. 4, 356-360)〇
[0012] 顯示出JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物公開在W0-A2008/009458中。 治療其中調(diào)節(jié)JAK途徑或抑制JAK激酶（尤其JAK3)的病癥的嘧啶化合物公開在W0-A 2008/118822 和W0-A2008/118823 中。
[0013] 作為JAK3抑制劑的氟取代的嘧啶化合物公開在W0-A2010/118986中。作為JAK 抑制劑的雜環(huán)基吡唑并嘧啶類似物公開在W0-A2011/048082中。
[0014] W0-A2008/129380涉及用于治療異常細(xì)胞生長的磺酰胺衍生物。
[0015] TYK2 抑制劑公開在W0-A2012/000970 和W0-A2012062704 中。
[0016] 還從DE-A102009001438、DE-A102009015070、W0-A2011/113802、W0-A 2012/035039 和W0-A2012/000970 中已知TYK2 抑制劑。
[0017] 因此，抑制TYK2活性（尤其對JAK2具有選擇性）的化合物是有益的。該化合物 可以遞送有利地治療一種或多種本文所述病癥的藥理學(xué)響應(yīng)，而無過度的與抑制JAK2有 關(guān)的副作用。
[0018] 盡管TYK2抑制劑在本領(lǐng)域中已知，還需要提供額外的具有至少部分更有效的藥 學(xué)相關(guān)特性（如活性、尤其是對JAK2激酶的選擇性、以及ADMET特性）的抑制劑。
[0019] 因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種新類型的化合物作為TYK2抑制劑，其優(yōu)選表 現(xiàn)出對JAK2的選擇性并且可以在治療或預(yù)防與TYK2相關(guān)的障礙中有效。
[0020] 因此，本發(fā)明提供式（I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物：
【權(quán)利要求】
1.式（I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，
其中 R為H;F;C1;Br;或未取代的CV3烷基； R1 為H;C(O)OR2;C(O)R2;C(O)N(R2R2a);S(O)2N(R2R2a);S(O)N(R2R2a);S(O) 2R2;S(O)R2;T15CH烷基；C2_6烯基；或C2_6炔基，其中CH烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個 相同或不同的R3取代； R2、1^獨(dú)立地選自H;TSC^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的R3取代； R3為鹵素；CN;C(0)0R4;0R4;C(0)R4;C(0)N(R4R4a) ;S(0)2N(R4R4a) ;S(0)N(R4R4a);S(0)2R4;S(0)R4;N(R4)S(O)2N(R4aR4b) ;N(R4)S(O)N(R4aR4b) ;SR4;N(R4R4a) ;N02;0C(O)R4;N(R4) C(0)R4a;N(R4)S(0) 2R4a;N(R4)S(0)R4a;N(R4)C(0)N(R4aR4b);N(R4)C(0) 0R4a;0C(0)N(R4R4a);或 T1； R4、R4a、儼獨(dú)立地選自H;TSCH烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中CH烷基；C2_6烯基； 和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的R5取代； R5為鹵素；CN;C(0)0R6;0R6;C(0)R6;C(0)N(R6R6a) ;S(0)2N(R6R6a) ;S(0)N(R6R6a);S(O)2R65S(O)R65N(R6)S(O)2N(R6aR6b) ；N(R6)S(0)N(R6aR6b) ；SR6；N(R6R6a) ；N02；0C(0)R6；N(R6) C(0)R6a;N(R6)S(0) 2R6a;N(R6)S(0)R6a;N(R6)C(0)N(R6aRfib);N(R6)C(0) 0R6a;0C(0)N(R6R6a);或 T1； R6、R6a、儼獨(dú)立地選自H;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的鹵素取代； T1為苯基、C3_7環(huán)烷基；4至7元雜環(huán)基；或7至11元雜雙環(huán)基，其中T1任選被一個或 多個相同或不同的R7取代； R7為鹵素；CN;C(0)0R8;0R8;氧代（=0)，其中所述環(huán)至少部分飽和；C(O)R85C(O)N(R8R8a) ；S(O)2N(R8R8a)；S(0)N(R8R8a)；S(0) 2R8；S(0)R8；N(R8)S(0)2N(R8aR8b) ；N(R8)S(0) N(R8aR8b) ；SR8 ；N(R8R8a) ；NO2 ；OC(0)R8 ；N(R8)C(0)R8a ；N(R8)S(0) 2R8a ；N(R8)S(0)R8a ；N(R8)C(0) N(R8aR8b) ;N(R8)C(0)0R8a;0C(0)N(R8R8a) ;(^_6烷基；C2_6烯基；或C2_6炔基，其中CV6烷基；C2_6 烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的R9取代； R8、R8'儼獨(dú)立地選自H;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的R9取代； R9 為鹵素；CN;C(0)0Rlcl;0RicSc(O)RicSc(O)N(RiciRicia) !S(O)2N(R1Vcia) ;S(0)N(RlclRlcla);S(O)2R10;S(O)R105N(R10)S(O)2N(R10aR10b) ；N(R10)S(0)N(R10aR10b) ；SR10；N(R10R10a) ；N02；0C(0) R105N(R10)C(0)R10a5N(R10)S(0) 2R10a；N(R10)S(0)R10a5N(R10)C(0)N(R10aR10b)；N(R10)C(0)OR10a； 或OC(O)N(R10Ricia); R1Q、Rl〇a、Rl〇i^立地選自H;ci6烷基；c2 6烯基；和c2 6炔基，其中ci6烷基；c2 6烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的鹵素取代； X1 為C(Rlla)或N;X2為C(Rllb)或N;X3為C(Rllc;)或N;X4為C(Rlld)或N;X5為C(Rlle) 或N，條件是X1、X2、X3、X4、X5中的最多兩個為N; Rlla、Rllc、Rlle獨(dú)立地選自H;鹵素；CN;C(O)OR12;0R12;C(O)R12;C(O)N(R12R12a);S(O)2N(R12R12a)；S(O)N(R12R12a)；S(0) 2R12；S(0)R12；N(R12)S(0)2N(R12aR12b)；N(R12)S(O) N(R12aR12b) ；SR12；N(R12R12a) ；N02；0C(O)R125N(R12)C(O)R12a5N(R12)C(O)N(R12aR12b) ；N(R12)C(O) 0R12a;0C(0)N(R12R12a) ;T2;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6 炔基任選被一個或多個相同或不同的R13取代； Riib、Riid獨(dú)立地選自H;鹵素；CN;C(O)OR12;0R12;C(O)R12;C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a)；S(O)N(R12R12a)；S(0) 2R12；S(0)R12；N(R12)S(0)2N(R12aR12b)；N(R12)S(O)N(R12aR12b) ；SR12；N(R12R12a) ；N02；0C(O)R125N(R12)C(O)R12a5N(R12)C(O)N(R12aR12b) ；N(R12)C(O) OR12a5OC(O)N(R12R12a) ;(^_6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中(^_6烷基；(： 2_6烯基；和(：2_6炔基 任選被一個或多個相同或不同的R13取代； R12、R12a、1?1213獨(dú)立地選自H;T2;和CH烷基，其中CH烷基任選被一個或多個相同或不 同的R13取代； !^為鹵素；。?。^)。!?14;。!?14;。^)!? 14;。^)^4!?143)。^)…?14!?1"；^#? 14!?143);S(O)2R145S(O)R145N(R14)S(O)2N(R14aR14b) ；N(R14)S(0)N(R14aR14b) ；SR14；N(R14R14a) ；N02；0C(0) R145N(R14)C(0)R14a5N(R14)S(0) 2R14a；N(R14)S(0)R14a5N(R14)C(0)N(R14aR14b)；N(R14)C(0)OR14a5 OC(O)N(R14R14a);或T2; R' Rl'RMb獨(dú)立地選自H;T2;或C1 6烷基，其中Ci6烷基任選被一個或多個相同或不 同的R15取代； 尺15為鹵素；〇?(：(〇)(?16;(? 16;(：(〇)1?16;(：(〇0〇?161^);5(〇)$〇? 16〇;5(〇)叭1?161^); S(O)2R165S(O)R165N(R16)S(O)2N(R16aR16b) ；N(R16)S(0)N(R16aR16b) ；SR16；N(R16R16a) ；N02；0C(0) R165N(R16)C(0)R16a5N(R16)S(0) 2R16a；N(R16)S(0)R16a5N(R16)C(0)N(R16aR16b)；N(R16)C(0)OR16a5 OC(O)N(R16R16a);或T2; R16、R16a、#613獨(dú)立地選自H;T2;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯 基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的鹵素取代； T2為苯基；蔡基；諱基；諱滿基；C3_7環(huán)燒基；4至7兀雜環(huán)基；或7至11兀雜雙環(huán)基，其 中T2任選被一個或多個相同或不同的R17取代； R17為鹵素；CN;C(0)0R18;0R18;氧代（=0)，其中所述環(huán)至少部分飽和；C(O)R185C(O)N(R18R18a) ;S(O)2N(R18R18a) ;S(O)N(R18R18a) ;S(0)2R18;S(O)R18;N(R18)S(O)2N(R18aR18b) ;N(R18) S(0)N(R18aR18b) ；SR18；N(R18R18a) ；N02；0C(0)R18；N(R18)C(0)R18a5N(R18)S(0) 2R18a；N(R18)S(0) R18a;N(R18)C(0)N(R18aR18b);N(R18)C(0) 0R18a;0C(0)N(R18R18a) 4-6烷基；C2_6烯基；或C2_6炔 基，其中Cp6烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的R19取代； Rl8、Rl8a、Rl8)^立地選自H;ci6烷基；c2 6烯基；和c2 6炔基，其中ci6烷基；c2 6烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的R19取代； R19為鹵素；CN;C(0)0R2〇;0R2〇;C(0)R2〇;C(0)N(R20R2cia) ;S(0)2N(R2〇R2Cla) ;S(0)N(R2〇R20a); S(O)2R20;S(O)R20;N(R20)S(O)2N(R20aR20b);N(R20)S(O)N(R20aR20b) ;SR20;N(R20R20a) ;NO2;OC(O)R205N(R20)C(0)R20a5N(R20)S(0) 2R20a；N(R20)S(0)R20a5N(R20)C(0)N(R20aR20b)；N(R20)C(0)OR20a5 或OC(O)N(R20R2cia); R2°、R2°a、R2°b獨(dú)立地選自H;C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基，其中C^烷基；C2_6烯基；和C2_6炔基任選被一個或多個相同或不同的鹵素取代。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為Ci_4烷基，其被一個或兩個相同或不同的R3取代。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為鹵素；ORSC(O)T15C(O)N(R4R4a);或T1。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為C(O)N(R4R4a) ;C(O)T1;或T、
5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R43獨(dú)立地選自H;T%和任選被OR6取 代的Cp4燒基。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中T1為嗎啉基；吡咯烷基；哌啶基；四氫呋喃 基；環(huán)丁基；或環(huán)丙基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H或CH3。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R為H;F;C1 ;或CH3。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中Rlla、Rllb、R1'Rlld、Rlle獨(dú)立地選自H;鹵 素；CN;0R12;C(O)R125C(O)N(R12R12a) ;S(O)2N(R12R12a) ;S(O)2R12;或任選被一個或多個鹵素取 代的Cp6燒基。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R113和R1113獨(dú)立地為F;或C1。
11. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其具有式（Ia)
其中，R為H;或F; X3為N;或C(Rllc); RllbSH;F;C1;CH3;CN;或OCH3; Rllc^H;F;C1 ;CH3;CN;0CH3;S02NH2;*C(O)N(R12R12a); Rn%F;C1 ;或CH3; 且其中R1、R12、R12a具有權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的含義； 條件是Rllb、嚴(yán)中的至少一個或兩個為H。
12. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中X\X2、X4、X5不是N。
13. 權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R為H。
14. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，所述 化合物選自： 2-(4-((4-((4-氰基-2,6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； (S)-2-(4-((4_((2,6-二氯節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； N-環(huán)丙基-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-(1-氰基乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-乙基-2- (4- ((4- ((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 3, 5-二氟-N，N-二甲基-4-(((2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨 基）甲基）苯甲酰胺； 4-(((2-((1-(2-羥基乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）-5-甲基嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 4-(((5-氟-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((4-氨基磺酰基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-環(huán)丙基乙酰胺； 4_ (((5-氟-2-((1-(2-嗎啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）苯磺酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； N，N-二甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-1-嗎啉代乙酮； 2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2_ (4- ((4- ((3-溴-2-氟芐基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 1- 嗎啉代-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酮； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-嗎啉代 乙酮； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-4-甲氧基芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 4-(((5-氟-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧 陡_4_基）氨基）甲基）苯磺酰胺； 3, 5-二氟-4- (((5-氟-2- ((1- (2-氧代-2-(哌啶-1-基）乙基）-IH-吡唑-4-基） 氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯磺酰胺； N-異丙基-2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-環(huán)丁基-2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 1- (2, 2-二甲基嗎啉代）-2- (4- ((5-甲基-4- ((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； (R) -N-(l-羥基丙-2-基）-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟芐基）氨基）嘧 啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； (S) -N-(l-羥基丙-2-基）-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟芐基）氨基）嘧 啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2- (4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-(四氫呋喃-3-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； 1-(2,2-二甲基嗎啉代）-2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； (R) -2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_ (3-甲基嗎啉代）乙酮； (R) -2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； ⑶-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； 3, 5-二氟-4-(((5-甲基-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基） 甲基）苯磺酰胺； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸異丙酯； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氯芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-嗎 啉代乙酮； N-異丙基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； N-(叔丁基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； (S)-l-(3-甲基嗎啉代）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸乙酯； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸乙酯； M- (2-氯-6-氟芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基-N-甲基乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-(戊-3-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基-N-甲基乙酰胺； M-(3, 6-二氯-2-氟芐基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； M-(6-氯-2-氟-3-甲氧基芐基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異丙基 乙酰胺； N-異丙基-2-(4-((4-((2, 3, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異 丙基乙酰胺； 2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基）-N-異 丙基乙酰胺； M-(6-氯-2, 3-二氟芐基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 3, 5-二氟-4-(((2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯 甲酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； ⑶-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-(1-甲氧基丙-2-基）乙酰胺； 5-氯-M- (5-氟-2-(甲基磺?；┢S基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； ⑶-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_ (3-甲基嗎啉代）乙酮； 2_ (4- ((5-氯-4- ((5-氟-2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-環(huán)丙基乙酰胺； (S)-N-(l-羥基丙-2-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氯芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異丙基 乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((2-氯-6-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異丙 基乙酰胺； 2_ (4-((4-((3, 6-二氯-2-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異 丙基乙酰胺； 2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2-(4-((4-((3, 6-二氯-2-氟節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； 2-(4-((4-((3, 6-二氯-2-氟節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1-嗎啉代乙酮； 2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； M- (6-氯-2-氟-3-甲氧基芐基）-5-氟-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((4-((2,4,6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）乙酰胺； N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基-M- (2, 3, 6-三氟芐基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； N-(2-羥基乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-(2-氟乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； N- (2, 2-二氟環(huán)丙基）-2- (4- ((4- ((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N- (2, 2-二氟乙基）-2- (4- ((4- ((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 2_ (4-((4-((6-氯-2, 3-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異 丙基乙酰胺； 2_ (4-((4-((2-氯-4, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異 丙基乙酰胺； N-(四氫呋喃-3-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； M-(3, 5-二氟-2-甲氧基芐基）-5-甲基-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4- ((5-氟-4- ((5-氟-2-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5-氯-M- (2-氟-5-(甲基磺酰基）芐基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-M- (2-氟-5-(甲基磺?；┢S基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2-氟-5-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((5-甲基-4-((2, 3, 5-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-((1R，2S)_2-氟環(huán)丙基）-2-(4-((4-((2,4,6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基-M- (2, 3, 5-三氟芐基）嘧 啶-2, 4-二胺； M- (2, 5-二氟芐基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基嘧啶-2, 4-二 胺； N-(1-(四氫呋喃-3-基）乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； (R) -2-(4-((4_((2-氯-6-氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； N2-(l-(2,2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺?；┢S 基）-5-甲基嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N-甲基苯磺酰胺； 2_ (((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N，N-二甲基苯磺酰胺； N-(氰基甲基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 1- (2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 基）吡咯烷-2-酮； N2- (1- (2-嗎啉代乙基）-IH-吡唑-4-基）-M- (2, 4, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((4-((3, 5-二氟-2-甲氧基芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5-氟-M- (2-氟-5-(甲基磺酰基）芐基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((5-氟-4- ((2-氟-5-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((5-氟-4- ((2-氟-5-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2- (4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 5-氯-M-(2-氟-6-(三氟甲基）芐基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4-((4-((2, 6-二氯-3-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異 丙基乙酰胺； (S) -2-(4-((4_((2-氯-6-氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((3, 6-二氯-2-氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (R)-2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (R) -2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((4-((2, 6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-(2-氟乙基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-(2, 2-二氟乙基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-((IR, 2S)-2-氟環(huán)丙基）乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2-氯-6-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-嗎啉 代乙酮； (S) -2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (R) -2-(4-((4-((3, 6-二氯-2-氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (S) -2-(4-((4-((2-氯-4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； 2-(4-((4-((3-氰基-2, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； 2, 4-二氟-3-(((2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯 甲腈； 5-氯-M- (3-氟-2-(三氟甲基）芐基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 004-(四氫呋喃-3-基）-2-(4-((4-((2,4,6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； (S)-N-(四氫呋喃-3-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2- (4- ((4- ((2-氯-6-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-環(huán)丙 基乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((2-氯-6-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N- (2-氟 乙基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2-氯-6-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-(2, 2-二 氟乙基）乙酰胺； 2-(4-((4-((2-氯-6-氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-((IR, 2S)-2-氟環(huán)丙基）乙酰胺； (R)-N-(l-羥基丙-2-基）-2-(4-((4-((2,3,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((4-((2, 3, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2- (4- ((4- (((3, 5-二氟批陡-4-基）甲基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； (S)-2-(4-((4-(((3, 5-二氟批陡-4-基）甲基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (R) -2-(4-((4-(((3, 5-二氟批陡-4-基）甲基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； M-((3, 5-二氟吡啶-4-基）甲基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； N-(l，l_二氟丙-2-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-(2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙基）乙酰胺； (S) -2-(4-((4_((2,6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； N-環(huán)丙基-2- (4- ((4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； (S) -2- (4- ((4- ((3-氰基-2, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； (R) -2- (4- ((4- ((3-氰基-2, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； 2- (4-((4-((2-氟-6-甲基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-異 丙基乙酰胺； (S) -2-(4-((4-((2-氟-6-甲基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (1-羥基丙-2-基）乙酰胺； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； N4-芐基-5-氯-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 3- (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯甲 腈； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-嗎啉代乙酮； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-嗎 啉代乙酮； 2_ (4-((5-氯-4-((3, 5-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-嗎 啉代乙酮； N4- (3-溴芐基）-5-氯-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2- (4- ((4- ((5-溴-2-氟芐基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 酸； 5-氯-N4-(3-氟-5-(三氟甲基）芐基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 3-(((5-氟-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯甲臆； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3, 5-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酸； 2-(4-((4-(芐基氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2_(4-((4-((2, 3-二氟芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 3_ (((5-氯-2-((1-(2-嗎啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）苯甲腈； 5-氯-N4- (2-氟芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 5-氯-N4- (2, 6-二氟芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (3, 5-二氟芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； N4-(2, 3-二氟芐基）-5-氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 3-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-嗎 啉代乙酮； 5-氯-N4- (2, 3-二氟芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 3-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2- (4-((5-氯-4-((3-氟_5_(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯甲臆； 3-(((5-氟-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯甲 腈； 3_(((5-氯-2-((1-(2-羥基丙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）_4_氟苯磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4-((5-氯-4-((3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-(哌嗪-1-基） 乙酮； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-(四氫-IH-呋 喃并[3, 4-c]吡咯-5 (3H)-基）乙酮； 2-(4-((5-氯-4-((3-氟-5-(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3, 5-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2-(三氟甲基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((4-(芐基氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1- (2, 5-二氮雜 二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基）乙酮； 2-(4-((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2- (3- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 5-(2-(4-((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基）乙酰 基）-2, 5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-甲酸叔丁酯； 3_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯磺酰 胺； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 3_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）-N-甲 基苯磺酰胺； N4-芐基-5-氯-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 3, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_(4-((4-((2, 5-二氟芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_(4-((4-((2, 6-二氟芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((5-氟-4- ((2-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 4- (2-(4-((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙?；┻?嗪-1-甲酸叔丁酯； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 3-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 1-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 丙-2-醇； 2_ (4- ((5-氟-4- ((3-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-((2-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基 乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基 乙酰胺； 1-(4-((5-氯-4-((2-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙-2-醇； 1-(4-((5-氯-4-((3-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙-2-醇； 1-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 丙-2-醇； 1- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙-2-醇； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰 胺； N4- (5-溴-2-氟芐基）-5-氯-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 4-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯酚； 6-(2-(4-((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基）乙酰 基）-2, 6-二氮雜螺[3. 3]庚烷-2-甲酸叔丁酯； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N- (2-(二甲基氨 基）乙基）乙酰胺； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酸； 5_氯-N4- (2, 5-二氟芐基）-N2- (1-(二氟甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5_氯-N4-(2, 6-二氟芐基）-N2-(1-(二氟甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酸乙酯； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）_4_氟苯磺酰胺； 3_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）-4-氟 苯磺酰胺； 5_氯-N4- (2-甲氧基芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-氰基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2-(4-((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙 醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）1，1，2, 2-d4-乙醇； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1- (2-氧雜-6-氮 雜螺[3. 3]庚-6-基）乙酮； 1- (2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙?；┻量?燒-2-甲臆； 2- (4-((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基）-N-(氰基甲 基）-N-甲基乙酰胺； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1- (2-氧雜-7-氮 雜螺[3. 5]壬-7-基）乙酮； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 酰胺； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N-乙基苯甲酰胺； 3- (((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N-(氰基甲基）苯甲酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2-氟-4-(三氟甲基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 4- (((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((批啶-2-基甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； N4-芐基-5-氯-N2- (I- ((1-甲基-IH-咪唑-2-基）甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； N4-芐基-5-氯-N2- (1-(、嚙，唑-2-基甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； N4-芐基-5-氯-N2-(1-( (1-甲基-1H-1, 2, 4-三唑-5-基）甲基）-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-2, 4-二胺； 2-(4-((4-((2,6-二氯節(jié)基）氨基）_5_氟啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）乙酰胺； 3- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-甲基吡咯 烷-2-酮； N4-芐基-5-氯-N2- (1-((甲基磺?；┘谆?IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((批啶-3-基甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； (R)-l-(4-((5-氯-4-((2-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 丙-2-醇； (S)-l-(4-((5-氯-4-((2-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 丙-2-醇； 5-氯-N4-((5-氟吡啶-3-基）甲基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2- (4- ((5-氯-4- (((3-氟批陡-2-基）甲基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 5-氯-N4-((3-氟吡啶-2-基）甲基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4- ((4- ((5-溴-2, 3-二氟芐基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((4-((5-溴-2, 3-二氟節(jié)基）氨基）_5_氯啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((4-((5-溴-2, 3-二氟節(jié)基）氨基）_5_氯啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_ (4- ((4- ((5-溴-2, 3-二氟芐基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-( (2-氟-6-(1H-吡唑-4-基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； (S) -1- (2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙?；?吡咯烷-3-甲腈； (R) -1- (2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙?；?吡咯烷-3-甲腈； (S) -1- (2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙?；?吡咯烷-2-甲腈； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N- (2-甲氧基乙 基）乙酰胺； 1- (2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰基）氮雜 環(huán)丁烷-3-甲腈； 2- (4-((5-氯-4-((3-氟_5_(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸； 5-氯-N4-(3, 5-二氟-2-甲氧基芐基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5-氯-N4-(2-氟-5-(三氟甲基）芐基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5-氯-N4-(2-氯-5-(三氟甲基）芐基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-氟_5_(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-氯_5_(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-氟_5_(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2- (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟-3-甲基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟-3-甲基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氟-3-甲基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙酰胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2-氰基-3-氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）_6_氟苯甲腈； 2_ (4-((5-氯-4-((2-(羥基甲基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； N4-芐基-5-氯-N2- (1- (2-(甲基磺?；┮一?IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； (R) -2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙酰胺； (S) -2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙酰胺； 1- (4-((5-氯-4-((2, 5-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-2-甲 基丙-2-醇； 2_ (4-((5-氯-4-((3-(二氟甲基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-乙氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2- (4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-1-嗎啉代乙 酮； N-環(huán)丁基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((4-((2, 6-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2-(4-((4-((2,6-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N，N-二甲基乙 酰胺； 5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 4, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； N4- (2, 6-二氟-3-甲氧基芐基）-5-甲基-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-3-甲氧基芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((4-((2,6-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸； N-環(huán)丁基-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 1- (3,3-二甲基嗎啉代）-2-(4-((5-氟-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 4, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((4- ((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N4-(2, 6-二氟節(jié)基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N4- (2, 6-二氟-4-甲氧基芐基）-5-甲基-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4-((4-((2, 6-二氟-4-甲氧基芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2- (4-((5-甲基-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； N-異丙基-N-甲基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-(叔丁基）-N-甲基-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 5-氯-N4-(2, 6-二氟-3-甲氧基芐基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-((2-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((3-(二氟甲氧基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氯芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2, 6-二氯芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 6-二氯芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2_(4-((4-((2, 6-二氯芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙 醇； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氯芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰 胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氯芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2_ (4-((4-((3-氟-5-(三氟甲基）芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((3-氟_5_(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((3-氟_5_(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2-(4-((5-氯-4-((3-氟_2_(二氟甲基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-((3-異丙氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2, 3, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-環(huán)丙基乙酰胺； 5-氯-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 3, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((5-氯-4-((批啶-3-基甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2-(4-((5-氯-4-((批啶-2-基甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2-(4-((5-氯-4-(((5-氟吡啶-3-基）甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1-嗎啉代乙酮； 5-氯-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 3, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((4-((2, 3-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 3, 5-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； N4-(3, 5-二氟芐基）-5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((4-((3, 5-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((4-((3, 5-二氟-2-甲氧基芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-環(huán)丙基-2-(4-((4-((2, 5-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N4- (2, 3-二氟芐基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((4-((3, 5-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； N4- (3, 5-二氟-2-甲氧基芐基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基 嘧啶-2, 4-二胺； N4-(3, 5-二氟芐基）-5-甲基-N2-(l-(2, 2, 2-三氟乙基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5-甲基-N4-(2, 3, 5-三氟芐基）-N2-(l-(2, 2, 2-三氟乙基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； N4- (3, 5-二氟-2-甲氧基芐基）-5-甲基-N2- (1- (2, 2, 2-三氟乙基）-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-2, 4-二胺； N4-(2, 5-二氟芐基）-5-甲基-N2-(l-(2, 2, 2-三氟乙基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((4-((3, 5-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((2- (N-甲基氨基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(N，N-二甲基氨基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2-(羥基甲基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((2, 3, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 3, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (4- ((4-(芐基氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）丙-1-醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2- (3- (((5-氯-2- ((1- (2-嗎啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）苯氧基）乙腈； 2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-(2-(二甲基氨基）乙基）乙酰胺； 5_氯-N4- (3-乙氧基-2, 6-二氟芐基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (2-氟芐基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (3-氟芐基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (2, 6-二氟-3-甲基芐基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N2- (1H-吡唑-4-基）-N4- (2, 4, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 3, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 5_氟-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 4, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 3, 5-二氟-4- (((5-甲基-2- ((1- (2-嗎啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基） 嘧啶-4-基）氨基）甲基）苯磺酰胺； 3, 5-二氟-4-(((5-氟-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）苯磺酰胺； 2_ (4- ((4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰 胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲 基乙酰胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟節(jié)基）氨基）_5_氟啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； N4-(2, 6-二氟-3-甲氧基芐基）-5-氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； 5-氯-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 4, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙醇； 2_ (4-((5-氯-4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2- (4-((5-氯-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 3- (((5-氯-2-((1-(2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧 啶-4-基）氨基）甲基）苯甲酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((3-(二氟甲氧基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((3-(二氟甲氧基）節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丁基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； N4- (2, 6-二氟-3-甲氧基芐基）-5-氟-N2- (1- (2-異丙氧基乙基）-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-2, 4-二胺； 5-氟-N2-(l-(2-異丙氧基乙基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(2, 4, 6-三氟芐基）嘧 啶-2, 4-二胺； N- (3- (((5-氯-2- ((1- (2-嗎啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）芐基）甲磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰氨基甲基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基） 甲基）芐基）-N-甲基甲磺酰胺； (R) -N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基）-2-氧代乙基）-lH-吡 唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）芐基）甲磺酰胺； (S) -N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基）-2-氧代乙基）-lH-吡 唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）芐基）甲磺酰胺； N- (3- (((5-氯-2- ((1- (2-嗎啉代-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基） 氨基）甲基）芐基）-N-甲基甲磺酰胺； N-(3-(((5-甲基-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基） 芐基）甲磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-氟-2-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸； 2-(4-((5-氯-4-((3-氟-2-甲氧基芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2_(4-((5-氯-4-(((2-羥基吡啶-3-基）甲基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 5-氯-N4-((2-氟吡啶-3-基）甲基）-N2-(l-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 乙醇； 2- (4- ((4- ((3-(二氟甲氧基）節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4-((5-氟-4-((2, 3, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 3, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 3, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 5-氯-N4- (5-(二氟甲氧基）-2-氟芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((5-(二氟甲氧基）-2-氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙醇； 2- (4- ((5-氯-4- ((5-(二氟甲氧基）-2-氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； N-(3-(((5-氟-2-((1-(2-羥基乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基） 甲基）芐基）甲磺酰胺； 2_ (4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰氨基甲基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基） 甲基）芐基）甲磺酰胺； N4-(2, 6-二氟芐基）-5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2-(4-((4-((2,6-二氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5-甲基-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 3, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； N-甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2, 3, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N，N-二甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 3, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； 2-(4-((5-甲基-4-((2, 3, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基） 乙酸； 2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基）芐基）氨基）-5-氟嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡唑-1-基） 乙酸； 2- (4- ((4- ((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）-5-氟啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酸； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2, 6-二氟-3-甲氧基節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丁基乙酰胺； N-(叔丁基）-2- (4- ((5-氟-4- ((2, 4, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）乙酰胺； N-(1-氟-2-甲基丙-2-基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-(1-(四氫呋喃-2-基）乙基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N-((1，4-二喵烷-2-基）甲基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-甲基-4-((2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-甲基-4-((2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氟-4-((2-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； N4- (2-氟-6-甲基芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((5-氟-2-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-環(huán)丙基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N- (2-羥基乙基）乙酰胺； 5-氯_#-(1-甲基-111-吡唑-4-基）-#-(3-((甲基磺?；┘谆┢S基）嘧啶-2,4-二 胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-((甲基磺酰基）甲基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (4- ((5-氯-4- ((3-((甲基磺?；┘谆┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5_氟-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺?；┢S基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙醇； 2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 5_氯-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺?；┢S基）-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； N-((1S，2R)_2-氟環(huán)丙基）-2-(4-((4-((2,4,6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； 2-(4-((5-氟-4-((2, 3, 6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）-IH-批 唑-1-基）-N-異丙基乙酰胺； (R)-N-(l-羥基丙-2-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N4-(3, 6-二氯-2-氟芐基）-5-氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 1-(3,3_二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧 啶-2-基）氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； 1-(3,3-二甲基嗎啉代）-2-(4-((4-((2,4,6_三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）乙酮； N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）-2-(4-((4-((2, 4, 6-三氟芐基）氨基）嘧啶-2-基） 氨基）-IH-吡唑-1-基）乙酰胺； N4-芐基-5-氯-N2- (1- (2-氟乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5_氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-(2, 3, 5, 6-四氟芐基）嘧啶-2, 4-二胺； N4-(3, 5-二氟芐基）-5-甲基-N2-(l-(3, 3, 3-三氟丙基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-氟-N4- (2, 4, 6-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二 胺； 4- (((2-((1-(2, 2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）-5-甲基嘧啶-4-基）氨基） 甲基）苯磺酰胺； N2-(1-(2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基-N4-(3-(甲基磺?；┢S基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5_氯-N2-(l-(2,2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(3-(甲基磺?；┢S基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5- 氯-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-N4- (2, 3, 5-三氟芐基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5-氯-N4- (2, 6-二氟芐基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5-氯-N4- (3, 5-二氟芐基）-N2- (1- (2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5_氯-N2-(l-(2,2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(2-(甲基磺?；┢S基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(((5-氯-2-((1-(2-羥基乙基）-lH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲 基）-N-甲基苯磺酰胺； 2_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）-N-甲 基苯磺酰胺； 2_ (((5-氯-2-((1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）甲基）-N，N-二 甲基苯磺酰胺； 5_氯-N4-(2-(甲基磺?；┢S基）-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基）-IH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5_氯-N2-(l-(環(huán)丙基甲基）-lH-吡唑-4-基）-N4-(2-(甲基磺?；┢S基）嘧 啶-2, 4-二胺； N2-(l-(2,2-二氟乙基）-lH-吡唑-4-基）-5-氟-N4-(2-(甲基磺?；┢S基）嘧 啶-2, 4-二胺； N2-(1-(2, 2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-甲基-N4-(2-(甲基磺?；┢S基）嘧 啶-2, 4-二胺； 2-(4-((4-((3-溴-4-氟芐基）氨基）-5-甲基嘧啶-2-基）氨基）-lH-吡 唑-1-基）-1_嗎啉代乙酮； N2-(1-(2,2-二氟乙基）-IH-吡唑-4-基）-5-氟-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基）芐 基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (2, 6-二氟芐基）-N2- (1-(嘌，唑-2-基甲基）-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5_氯-N4- (2, 6-二氟芐基）-N2- (I- ((1-甲基-IH-吡唑-4-基）甲基）-IH-吡唑-4-基） 嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4- (2, 6-二氟芐基）-N2- (1- ((3-甲基-1，2, 4-.喁-二唑-5-基）甲基）-IH-批 唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5-氯-N4-(2, 6-二氟芐基）-N2-(I-((5-甲基噻唑-4-基）甲基）-lH-吡唑-4-基）嘧 啶-2, 4-二胺； 5_氟-N4- (2-氟-5-(甲基磺酰基）芐基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 5_氟-N4- (5-氟-2-(甲基磺酰基）芐基）-N2- (1H-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二胺； 5_氟-N4- (5-氟-2-(甲基磺?；┢S基）-N2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）嘧啶-2, 4-二 胺； 2_ (4- ((5-氟-4- ((5-氟-2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙醇； 2_ (4- ((5-氟-4- ((5-氟-2-(甲基磺?；┢S基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-IH-吡 唑-1-基）乙酰胺；和 (R)-2-(4-((4_((2,6-二氟節(jié)基）氨基）啼陡-2-基）氨基）_1H_批 唑-1-基）-N-(1-羥基丙-2-基）乙酰胺。
15. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或 同位素衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體，任選組合一種或多種其它藥物組合物。
16. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用 作藥物。
17. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用 于治療或預(yù)防與Tyk2激酶有關(guān)的疾病或障礙的方法中。
18. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物，其用 于治療或預(yù)防免疫性、炎癥性、自身免疫性或過敏性障礙或疾病、移植排斥或移植物抗宿主 疾病的方法中。
19. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物在制備 用于治療或預(yù)防與TYK2有關(guān)的疾病和障礙的藥物中的用途。
20. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物在制備 用于治療或預(yù)防免疫性、炎癥性、自身免疫性或過敏性障礙或疾病、移植排斥或移植物抗宿 主疾病的藥物中的用途。
21. -種在有需要的哺乳動物患者中治療、控制、延緩或預(yù)防一種或多種選自與TYK2 有關(guān)的疾病和障礙的病癥的方法，其中所述方法包括給藥所述患者治療有效量的權(quán)利要求 i至14中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物。
22. -種在有需要的哺乳動物患者中治療、控制、延緩或預(yù)防一種或多種選自以下的病 癥的方法：免疫性、炎癥性、自身免疫性或過敏性障礙或疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾 病，其中所述方法包括給藥所述患者治療有效量的權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽或同位素衍生物。
【文檔編號】C07D413/14GK104507929SQ201380037618
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月24日
【發(fā)明者】R.J.哈里森, N.拉姆斯登, J.梅杰, A.莫雷爾, L.康維里, M.蘇諾斯, R.林奇, R.阿德戈, A.瓊斯 申請人:賽爾佐姆有限公司