倍他米松中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種倍他米松中間體的制備方法，該方法以鎂粒為原料，在適量碘粒為催化劑的參與下與鹵甲烷氣體反應(yīng)制取高純度的格氏試劑甲基鹵化鎂，優(yōu)選為CH3MgBr，在化合物5-孕甾烯-16α，17α-環(huán)氧-11α-羥基-3，20-二乙二醇縮酮(I)中引入甲基制備倍他米松中間體5-孕甾烯-16β-甲基-11α，17α-二羥基-3，20-二乙二醇縮酮(II)。本發(fā)明方法提高了甲基溴化鎂和倍他米松中間體(II)的純度，顯著降低了溴甲烷氣體的消耗量，極大的提高了反應(yīng)的安全性并減少了環(huán)境污染。
【專利說(shuō)明】倍他米松中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種改進(jìn)的倍他米松中間體的制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]在激素類藥物倍他米松及其類似物的合成過(guò)程中，格氏試劑甲基溴化鎂(CH3MgBr)是在適量碘粒為催化劑的參與下與溴甲烷氣體反應(yīng)制取的，用化合物5-孕甾烯-16 α，17 α-環(huán)氧-1la-羥基-3，20-二乙二醇縮酮(I)中引入甲基制備倍他米松中間體5-孕甾烯-16 β-甲基-1la，17 α-二羥基-3，20-二乙二醇縮酮(II)，其反應(yīng)過(guò)程如
下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法，在20-80°C的溫度下，在惰性氣體保護(hù)下，在以四氫呋喃為溶劑的反應(yīng)釜中，首先加入鎂粒和作為催化劑的碘反應(yīng)以激活鎂粒，然后采用少量多次法先通入少量鹵代烷氣體引發(fā)格氏反應(yīng)，等格氏反應(yīng)引發(fā)后再將剩余的鹵代烷氣體在一定時(shí)間內(nèi)通入，之后回流反應(yīng)至鎂粒全溶，濃縮后自然降至室溫獲得所述格氏試劑甲基鹵化鎂；其中先通入的少量鹵代烷氣體占鹵代烷氣體總量的重量百分比為2~4%。
2.如權(quán)利要求1所述的格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法，其特征在于，所述工業(yè)制備格氏試劑甲基鹵化鎂的反應(yīng)過(guò)程如下:
I2+Mg — MgI2, CH3-X+MgI2 — CH3MgX+I2，其中 X 代表 Cl 或 Br。
3.如權(quán)利要求1所述的格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法，其特征在于，所述鹵代烷為溴甲烷或氯甲烷；所述惰性氣體為氮?dú)狻?br> 4.如權(quán)利要求1所述的格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法，其特征在于，所述格氏反應(yīng)的溫度為20-80°C ;所述回流反應(yīng)的溫度為20-90°C。
5.如權(quán)利要求1所述的格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法，其特征在于，先通入少量鹵代烷氣體時(shí)采用緩慢通入法，將少量鹵代烷氣體緩慢通入時(shí)的氣體流速為0.1~Ikg/min0
6.如權(quán)利要求1所述的格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法，其特征在于，將剩余的鹵代烷氣體在一定的時(shí)間內(nèi)通入的時(shí)間為5-1Oh。
7.如權(quán)利要求1所述的格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法，其特征在于，所述碘所加入的質(zhì)量為鎂粒質(zhì)量的0.2~0.6% ;所述鹵代烷與鎂粒的質(zhì)量比為1:0.2~1:0.5?！?br> 8.如權(quán)利要求1所述的格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法，其特征在于，通少量鹵代烷氣體前先采用惰性氣體置換多次，以很好的隔絕空氣、水或醇進(jìn)入反應(yīng)釜對(duì)格氏反應(yīng)產(chǎn)生影響。
9.一種倍他米松中間體5-孕甾烯-16 β -甲基-11 α，17 α - 二羥基-3，20- 二乙二醇縮酮(II)的工業(yè)制備方法，在惰性氣體保護(hù)下，將5-孕留烯-16α，17d-環(huán)氧-1la-羥基-3，20-二乙二醇縮酮(I)投入到采用權(quán)利要求1-8任一所述的格氏試劑甲基鹵化鎂的工業(yè)制備方法所獲得的的甲基鹵化鎂中，在一定溫度下反應(yīng)至化合物(I)反應(yīng)完全后，水解后獲得所述5-孕甾烯-16 β -甲基-11 α，17 α - 二羥基_3，20- 二乙二醇縮酮(II)。
10.如權(quán)利要求9所述的倍他米松中間體5-孕甾烯-16β-甲基-1la，17 a - 二羥基-3，20-二乙二醇縮酮(II)的工業(yè)制備方法，其特征在于，制備5-孕留烯-16β-甲基-1la，17 a-二羥基-3，20-二乙二醇縮酮(II)的反應(yīng)溫度范圍為60~90°C，反應(yīng)時(shí)間為8~14h。
【文檔編號(hào)】C07J21/00GK103819495SQ201410072588
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2014年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月28日
【發(fā)明者】曹飛, 卿文彬, 吳慶安, 周秋火 申請(qǐng)人:上海新華聯(lián)制藥有限公司