6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法。該6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法，包括以下步驟：3-氨基-6-氯-噠嗪與40%的氯乙醛水溶液在25~80℃時(shí)，反應(yīng)經(jīng)2~24小時(shí)制得6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪。采用本發(fā)明制備6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪，反應(yīng)條件溫和，易于操作，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【專利說(shuō)明】6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]6 -氯咪唑并[1，2 _b]噠嗪是合成頭孢唑蘭的重要中間體。鹽酸頭孢唑蘭為第四代注射用頭孢菌素類抗生素，對(duì)葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌以及綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌均具有抗菌作用，廣泛應(yīng)用于包括新生兒感染在內(nèi)的各科感染癥的治療[1，2]。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于6 -氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成報(bào)道較少。因此6 -氯咪唑并[1，2 -b]噠嗪得合成研究具有廣泛的應(yīng)用前景與巨大的市場(chǎng)潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種能夠應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化合成的6-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪的合成方法。
[0004]本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
一種6-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步驟:
以3-氨基-6-氯-噠嗪和40%的氯乙醛水溶液為原料，在溶劑中，堿的作用下，于25飛(TC溫度下連續(xù)反應(yīng)2~24小時(shí)，經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品溶劑重結(jié)晶得純品。 [0005]所述堿是碳酸氫鈉，氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。
[0006]所述溶劑為水、乙醇、甲醇和異丙醇中的一種。
[0007]所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯:正己烷=1: 1，以上為體積比。
[0008]所述原料用量為:3-氨基-6-氯-噠嗪:40%的氯乙醛水溶液:堿=1:1.2:1.2或者3-氨基-6-氯-咕嗪:40%的氯乙醒水溶液:喊=1:1.2:0,以上為摩爾比。
[0009]所述溶劑用量為3-氨基-6-氯-噠嗪:溶劑=1:4.1~1:5.1或者3-氨基-6-氯-噠嗪:溶劑=1:0，以上為重量比。
[0010]本發(fā)明的有M效果是:米用本發(fā)明制備6-氣味唑并[1，2-b]啦嚷，反應(yīng)條件溫和，易于操作，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【具體實(shí)施方式】
[0011]實(shí)施例1:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、碳酸氫鈉(30.2g, 360mmol)和200mL(158g)乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在80°C下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL水和400mL乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL)，合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌，再用200mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體，將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得33.Sg類白色晶體，產(chǎn)率 73.6%,熔點(diǎn):113.0^114.6 °C, 1HNMR (400Hz, CDC13) δ:7.93-7.96 (m, 2H),7.81(d, 1H)，7.08 (d, 1H)。
[0012]實(shí)施例2:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、碳酸鈉(15.0g, 180mmol)和200mL(158g)乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在80°C下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL水和400mL乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL)，合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌，再用200mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體，將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得31.6g白色晶體，產(chǎn)率68.7%。
[0013]實(shí)施例3:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醒水溶液(70.7g, 360mmol)、氫氧化鈉(14.4g, 360mmol)和200mL(159g)甲醇。反應(yīng)瓶中的混合物在65°C下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL水和400mL乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL)，合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌，再用200mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體，將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得27.6g白色晶體，產(chǎn)率60.1%。
[0014]實(shí)施例4:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.7g，360mmol)、三乙胺(36.4g,360mmol)和200mL(200g)水。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入400mL乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(2X 300mL)，合并有機(jī)相`后先用200mL水洗滌，再用200mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體，將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得25.7g白色晶體，產(chǎn)率56.2%。
[0015]實(shí)施例5:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.7g，360mmol)。反應(yīng)瓶中的混合物在55°C下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHCO3溶液中和至pH=8，加入400mL乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL)，合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌，再用200mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得褐色固體，將此褐色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得37.2g白色晶體，產(chǎn)率80.8%。
[0016]實(shí)施例6:
在1000毫升的單口園底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.9g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.7g,360mmol)和200mL(200g)水。反應(yīng)瓶中的混合物在80°C下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHCO3溶液中和至pH=8，加入400mL乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(2X300mL)，合并有機(jī)相后先用200mL水洗滌，再用200mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕色油狀物，該油狀物冷凍得棕色固體，將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結(jié)晶后得24.0g白色晶體，產(chǎn)率52.3%。
【權(quán)利要求】
1.一種6-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: 以3-氨基-6-氯-噠嗪和40%的氯乙醛水溶液為原料，在溶劑中，堿的作用下，于25~80°C溫度下連續(xù)反應(yīng)2~24小時(shí)，經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品溶劑重結(jié)晶得純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述6-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于:所述堿是碳酸氫鈉，氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于:所述溶劑為水、乙醇、甲醇和異丙醇中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于:所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯:正己烷=1:1，以上為體積比。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于:所述原料用量為:3-氨基-6-氯-咕嗪:40%的氯乙醒水溶液:喊=1:1.2:1.2或者3-氨基-6-氯-噠嗪:40%的氯乙醛水溶液:堿=1:1.2:0，以上為摩爾比。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于:所述溶劑用量為3- 氨基-6-氯-噠嗪:溶劑=1:4.1~1:5.1或者3-氨基-6-氯-噠嗪:溶劑=1:0,以上為重量比。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103864800SQ201410131641
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月3日
【發(fā)明者】樊紅莉, 李鑫, 曹驚濤, 來(lái)新勝 申請(qǐng)人:定陶縣友幫化工有限公司